67岁男性，入院前1年，患者无明显诱因出现全身乏力，偶有头晕、恶心、消瘦，体重下降4kg，伴尿频，多次于笔者医院及外院门诊就诊。入院前2个月前，患者上述症状再发，伴食欲缺乏、恶心，于外院查血生化，考虑为高钙血症，未治疗，上述症状仍持续存在，未再复查血钙。患者现入笔者医院进一步诊治。如何诊治？

一、病情摘要

1.基本情况
男性患者，67岁，以“全身乏力1年，食欲缺乏2个月，再发2周”为主诉于2016年12月入院。入院前1年，患者无明显诱因出现全身乏力，偶有头晕、恶心、消瘦，体重下降4kg，伴尿频，夜尿5~6次/d，无呕吐、腹痛、骨痛，多次于我院及外院门诊就诊。查血钙（Ca）2.5~3.25mmol/L，肌酐（creatinine，Cr）167~177μmol/L，甲状旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）6.96pg/ml；骨密度：L2~4骨矿含量减低，左股骨颈、大转子骨矿含量减低；全身骨显像未见异常。患者曾不规律使用鲑降钙素降钙，复查血钙仍高于正常。入院前2个月前，患者上述症状再发，伴食欲缺乏、恶心，于外院查血生化，显示Cr 177μmol/L，钙2.93mmol/L，磷（P）0.97mmol/L”，考虑为高钙血症，未治疗，上述症状仍持续存在，未再复查血钙。患者现入我院进一步诊治。

2.既往史
患者于30年前患病毒性脑炎，已治愈；10年前诊断患高血压、脑梗死，不规律服用氨氯地平治疗，未监测血压；10年前诊断双肾结石，1年前于外院行肾结石体外碎石术；2年前行右侧青光眼手术；1年前诊断冠状动脉粥样硬化性心脏病。家族中无类似疾病发病史。

3.入院查体
体温36.6℃，脉搏78次/min，呼吸20次/min，血压135/75mmHg。神志清楚，全身浅表淋巴结未触及肿大。甲状腺无肿大。双肺呼吸音清，未闻干、湿啰音；心律齐，A2>P2，各瓣膜听诊区未闻杂音。腹平软，全腹无压痛、反跳痛，肝、脾肋下未及。四肢肌力、肌张力正常、对称，双下肢无水肿。

4.入院前检查
常规检查：
血常规、尿常规、粪常规及隐血试验未见异常。
多发性骨髓瘤检验：
尿κ链19.8mg/L，λ轻链13mg/L；血κ链3.29g/L，λ轻链1.63g/L。
骨代谢指标：
β-胶原特殊序列2.47ng/ml，总Ⅰ型胶原氨基端延长肽（total procollagen type 1 aminoterminal propeptide，TP1NP）194ng/ml，骨钙素（osteocalcin，Ost）89.9μg/L，PTH 6.76pg/ml，25-羟维生素D 5.2ng/ml，24小时尿钙11mmol/d，24小时尿磷15.7mmol/d，同步血肌酐152μmol/L，钙2.57mmol/L，磷0.85mmol/L，尿肌酐7.4mmol/L，肾小管磷重吸收率62%（正常参考值：>78%）。
T淋巴细胞刺激γ-干扰素释放试验（T lymphocyte stimulation interferon gamma release test，T-SPOT）阴性。
甲状腺功能：
促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）2.42mIU/L，游离三碘甲状腺原氨酸（free triiodothyronine，FT3）3.1pmol/L，游离甲状腺素（free tetraiodothyronine，FT4）15.2pmol/L。
自身免疫相关检查：
抗核抗体阳性（1∶100），其余项目正常。
肿瘤相关检查：
癌胚抗原（CEA）、甲胎蛋白（AFP）、糖类蛋白肿瘤标志物199（carbohydrate antigen 199，CA199）、前列腺特异抗体（prostate-specific antigen，PSA）均正常。
其他实验室检查：
血沉（ESR）12mm/h，肾素活性（卧位）0.02μg/（L·h），肾素活性（立位）0.31μg/（L·h），醛固酮（卧位）105.91ng/L，醛固酮（立位）128.89ng/L。皮质醇（8am）281.3nmol/L，皮质醇（4pm）181.7nmol/L。降钙素1.53pg/ml。
全身正电子发射计算机断层显像（positron emission tomography，PET）-CT（图1）：

图1 全身PET-CT扫描
①全身肌肉多发高代谢灶，右侧锁骨上窝、纵隔内及腹膜后多发高代谢结节影；②右肺上叶后段及右肺中叶近胸膜下少许小结节影，代谢未见增高；③双肺散在多发斑片影、结节影、条索影，代谢未见增高；④肺气肿，双侧胸膜轻度增厚；⑤脾轻度增大；⑥双肾结石；前列腺钙化灶；⑦双侧颈部、腋窝、肝胃间隙及双侧腹股沟区多发小结节影，代谢未见增高。

5.初步诊断
高钙血症原因待查。

二、诊治过程

【病例特点】

1.一般情况
患者为老年男性，慢性起病，无长期口服钙剂、利尿剂等药物使用史，无高钙血症家族史。
2.主要症状和体征
头晕、乏力、恶心、呕吐，无阳性体征。
3.实验室检查
PTH水平低下，肾小管磷重吸收率下降。血κ链、λ链水平下降，甲状腺功能、皮质醇、降钙素、自身免疫指标、肿瘤指标未见异常。
4.影像学检查
全身PET-CT提示全身肌肉多发高代谢灶，右肺上叶、中叶近胸膜下小结节，考虑有炎性肉芽肿可能。
5.治疗反应
患者多次使用鲑降钙素治疗，效果不佳。

【鉴别诊断思路】

高钙血症为内分泌系统急症，严重时可危及生命，须进行紧急救治，并积极寻找病因，以免发生严重后果。在高钙血症的鉴别诊断中，需要注意以下问题：

本例患者的情况是否为PTH依赖性高钙血症？
PTH依赖性高钙血症多为甲状旁腺不适当分泌PTH，不受高钙血症负反馈调节。本例患者入院前后多次查PTH水平，均提示低于正常水平，并且无高钙血症家族史，发病前无含锂盐药物使用史，全身PETCT未提示甲状旁腺占位病变，故不支持PTH依赖性高钙血症，应重点是排查恶性肿瘤、结节病、肉芽肿、肾病等其他引起非PTH依赖性高钙血症的病因。

在非PTH依赖性高钙血症中，本例患者可能的病因有哪些？
（1）恶性肿瘤：
恶性肿瘤导致的高钙血症发生率仅次于甲状旁腺功能亢进症（甲旁亢），其中血液系统肿瘤约占20%。本例患者为老年男性，虽然各项肿瘤指标阴性，碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）、乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）等指标正常，但是PET-CT提示全身肌肉多发高代谢灶，右侧锁骨上窝、纵隔内及腹膜后多发高代谢结节影，为淋巴瘤可能性大，下一步可进行骨髓片检查、肌肉结节活检等进一步明确诊断。
（2）结核和其他肉芽肿疾病：
本类疾病患者发生高血钙的概率为2%~12%。本例患者否认结核病史，无咳嗽、咳痰、咯血以及发热、消瘦等结核中毒症状，结核分枝杆菌感染相关指标阴性，不支持结核病诊断。但影像学检查提示的病变部位系结核好发部位（PET-CT提示右肺上叶后段及右肺中叶近胸膜下有少许小结节影，考虑有肉芽肿可能），因此不能完全排除结核等肉芽肿疾病。
（3）肾病：
本病患者虽有肾功能不全表现，但无急性加重病史及导致肾功能急性恶化的诱因，无少尿期到多尿期尿量动态改变，因此考虑为肾病导致高钙血症可能性小。

【诊疗措施】
1.进一步检查
（1）行骨髓穿刺术及骨髓片检查，结果提示：粒细胞系增多伴核左移，增生性贫血。
（2）行左侧背部肌肉结节活检术，病理表现为肉芽肿性炎症。特殊染色：聚丙烯酰胺（polyacrylamide，PAM）染色、过碘酸雪夫（periodic acid-Schiff，PAS）染色、抗酸染色均为阴性。结核分枝杆菌核酸检测阴性。
（3）为进一步明确诊断，结合全身PET-CT检查结果（右侧锁骨上窝、纵隔内及腹膜后多发高代谢结节影），请胸外科会诊，行全麻下右侧单操作孔胸腔镜下纵隔淋巴结清扫术，术中探查见右肺上叶部分粘连，奇静脉弓上、上腔静脉旁以及气管隆嵴下多发肿大淋巴结。完整切除上纵隔及气管隆嵴下数个淋巴结并送病理检查：镜下见结核样肉芽肿结节，伴少量干酪样坏死（图2），符合结核病理特征；特殊染色：PAS染色、抗酸染色、六胺银（periodic acid-silver methenamine，PASM）染色均阴性。

图2 纵隔内淋巴结镜下病理表现（HE染色，×100）
2.最后诊断
肺结核。

【临床转归】

确诊后，患者转入结核病院进一步治疗。经抗结核治疗约4个月后，多次复查血钙，稳定在正常范围内。

【临床难点】

本例患者无典型结核中毒症状，T-SPOT阴性，以高钙血症的全身症状为首发表现，临床症状及肺部影像学表现均不典型，极易误诊和漏诊。对于诊断不明、病灶不明的高钙血症患者，需警惕结核病可能，并注意与淋巴瘤、韦格纳肉芽肿及其他特殊感染和转移性肿瘤相鉴别。全身PET-CT是一种对寻找原发病灶极富意义的诊断工具。

如何解释结核导致的高钙血症？
结核导致高钙血症在临床上并不常见，尤其本例患者结核病的症状极不典型，因此容易漏诊或误诊。Adrian R. Martineau研究表明，结核分枝杆菌抗原与巨噬细胞上的Toll样受体结合，导致巨噬细胞分泌1α羟化酶的活性增强，促使25-（OH） D3向1，25-（OH）2D3转化增加；另一方面，1型辅助性T细胞（helper T cell type 1，Th1）细胞分泌γ干扰素（interferon-γ，IFN-γ）等细胞因子，使1，25-（OH）2D3降解酶活性降低，由此造成维生素D代谢调节机制障碍，最终导致结核患者发生高钙血症。

三、点睛析评

钙在维持人体正常结构和生理功能方面起重要作用。当体内、外各因素作用于钙磷代谢的各环节，使过多的钙进入细胞外液或钙排泄减少，就会导致高钙血症。引起高钙血症的疾病众多，一般可根据甲状旁腺细胞功能异常与否分为PTH依赖性和非PTH依赖性高钙血症两大类（通过检测血PTH可以鉴别）。PTH依赖性高钙血症患者，血PTH升高，通过甲状旁腺彩超和甲状旁腺甲氧基异丁基异腈（methoxyisobutylisonitrile，MIBI）放射性核素扫描一般容易诊断；非PTH依赖性高钙血症的病因鉴别相对复杂，除常见的恶性肿瘤可引起高钙血症外，还需注意结节病和肉芽肿疾病等少见病因，以免漏诊。临床上有少部分患者缺乏原发病的典型特点，给病因诊断带来困难。对诊断有异议时，需注意多次、多处行病变部位活检以明确诊断，及时修正诊断思路。如果初次病理检查结果无特异性表现，应积极动员患者再次进行活检。

知识来源
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