KEYNOTE-826随机临床试验显示，在持续性、复发性或转移性宫颈癌患者中，在使用或不使用贝伐珠单抗的化疗中添加帕博利珠单抗，具有统计学显著和临床有意义的生存获益。研究人群中患者亚组的治疗效果尚不清楚。

2024年2月，美国、意大利、法国等国学者发表在JAMA Oncol的KEYNOTE-826随机临床试验的亚组分析，考察了帕博利珠单抗或安慰剂+化疗联合或不联合贝伐珠单抗治疗持续性、复发性或转移性宫颈癌的结局。

宫颈癌分期不同治疗选择不同

宫颈癌是全世界女性中第四常见的癌症，每年新增诊断60多万例，死亡30多万例。由于使用宫颈细胞学检测和高风险人乳头状瘤病毒（HPV）DNA检测进行了有效筛查，并且可以接种HPV疫苗，这种疾病在高资源国家的流行率较低。

大多数患者的早期疾病（国际妇产科联合会[FIGO]IA-IB2）可以通过根治性子宫切除术和淋巴结清扫术+定制的辅助治疗治愈，而局部晚期癌症（FIGO IB3-IVA）接受放化疗（CRT）+高剂量率腔内近距离放射治疗。大多数复发的患者不适合进行盆腔廓清术，与诊断为转移性疾病（FIGO IVB）的患者一样，接受全身治疗。根据3期随机妇科肿瘤组（GOG）240研究的结果，包括含铂和紫杉烷的化疗+抗血管生成剂贝伐珠单抗的标准治疗方案，可使中位总生存期（OS）获益17个月。

持续性、复发性或转移性宫颈癌：在有或无贝伐珠单抗的化疗中添加帕博利珠单抗可改善OS

发表在JAMA Oncol的该研究，评估KEYNOTE-826的患者亚组中的疗效结局。

在一项全球、3期、随机、双盲、安慰剂对照临床试验中，进行探索性亚组分析。参与者纳入患有持续性、复发性或转移性宫颈腺癌、腺鳞癌或鳞状细胞癌的女性，这些女性未接受全身化疗，也不适合根治性治疗。该子分析于2018年11月20日—2021年5月3日进行。

帕博利珠单抗，每3周200mg，或安慰剂，最多35个周期，加化疗（紫杉醇，175mg/m2，联合顺铂，50mg/m2，或卡铂AUC 5[游离卡铂血浆浓度vs时间曲线下的面积]），加或不加贝伐珠单抗，15mg/kg。
主要结局和测量指标为，程序性细胞死亡配体1阳性肿瘤（定义为联合阳性分数[CPS]≥1）患者和意向治疗人群中的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS），由研究者根据实体瘤反应评估标准1.1版评估，亚组定义为使用贝伐珠单抗（是或否）、选择铂（卡铂或顺铂）、既往放化疗（CRT）暴露（是或否）和组织学类型（鳞状或非鳞状）。

共有617名患者（中位51岁；范围，22～82岁）纳入试验。在CPS≥1的人群中，OS的风险比（HR）在所有亚组中都有利于帕博利珠单抗组：使用贝伐珠单抗（HR，0.62；95% CI，0.45～0.87）和不使用贝伐珠单抗（HR，0.67；95% CI，0.47～0.96），使用卡铂（HR，0.65；95% CI，0.50～0.85）和顺铂（HR，0.53；95% CI，0.27～1.04），既往仅进行过CRT（HR，0.56；95% CI，0.39～0.81）和既往未进行过CRT（HR，0.72；95% CI，0.52～1.00），以及鳞状（HR，0.60；95% CI，0.46～0.79）和非鳞状（HR，0.70；95% CI，0.41～1.20）组织学类型。

在意向治疗人群中，OS的HR在所有亚组中也有利于帕博利珠单抗组：使用贝伐珠单抗（HR，0.63；95% CI，0.47～0.87）和不使用贝伐珠单抗（HR，0.74；95% CI，0.53～1.04），使用卡铂（HR，0.69；95% CI，0.54～0.89）或顺铂（HR，0.59；95% CI，0.32～1.09），既往仅进行CRT（HR，0.64；95% CI，0.45～0.91）和既往未进行CRT（HR，0.71；95% CI，0.53～0.97）和鳞状（HR，0.61；95% CI，0.47～0.80）或非鳞状（HR，0.76；95% CI，0.47～1.23）组织学类型。

与OS类似，添加帕博利珠单抗延长了CPS≥1和意向治疗人群中所有亚组的PFS。

该试验的结果表明，在持续性、复发性或转移性宫颈癌患者亚组中，在有或无贝伐珠单抗的化疗中添加帕博利珠单抗可改善OS。

研究意义及未来方向

宫颈癌药物开发基于随机临床试验，该试验证明了局部晚期疾病患者CRT vs仅放疗的生存获益。这项研究直接导致了放射增敏单剂顺铂的广泛应用，并通过外推，将其作为复发和转移性疾病的姑息措施。随后，3期随机GOG 0204研究显示，使用含铂双药化疗，中位OS为12个月，3期随机JCOG 0505研究确定了用卡铂替代顺铂的非劣效性，3期随机GOG 0240试验提供了使用贝伐珠单抗进行联合抗血管生成治疗的概念证明，中位OS达到17个月。

高危型HPV为宫颈癌提供了一种感染性病因，随后加入免疫治疗。在宫颈癌基因组图谱中观察到，病毒DNA整合到宿主基因组中是恶性转化的先决条件，会导致免疫检查点PD-L1和PD-L2的扩增，这为在KEYNOTE-826中联合化疗添加帕博利珠单抗提供了基本原理，无论是否使用贝伐珠单抗。由此产生的24个月中位OS代表了过去20年中18个月的净增长。

根据这些结果，帕博利珠单抗+化疗加或不加贝伐珠单抗已获批用于治疗复发或转移性宫颈癌患者。目前的亚组分析证实了帕博利珠单抗联合化疗用于复发或转移性疾病的活性，无论肿瘤组织学类型、铂类似物、贝伐珠单抗的使用以及既往盆腔放疗的情况如何。这些结果为帕博利珠单抗+化疗联合或不联合贝伐珠单抗作为复发或转移性宫颈癌患者的新治疗标准提供了进一步支持。

展望未来，对新出现的治疗和治疗组合的研究仍在继续，可增加复发或转移性宫颈癌患者中位OS并提高耐受性。

知识来源
[1]TEWAR K S, COLOMBO N, MONK B J, et al. Pembrolizumab or Placebo Plus Chemotherapy With or Without Bevacizumab for Persistent, Recurrent, or Metastatic Cervical Cancer: Subgroup Analyses From the KEYNOTE-826 Randomized Clinical Trial[J]. JAMA Oncol. 2024 Feb 1;10(2):185-192. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38095881/ DOI: 10.1001/jamaoncol.2023.5410.