急性淋巴母细胞白血病发病率高峰在3岁至7岁之间。ALL也可发生于成年人，占所有成年人白血病的20%。ALL是一种进行性恶性疾病，其特征为大量的类似于淋巴母细胞的未成熟白细胞。这些细胞可在血液、骨髓、淋巴结、脾脏和其它器官中发现。2015年2月发表在《JAMA》的一项美国研究，探究了儿童ALL患者中遗传基因变体与长春新碱相关周围神经病变的关联。

重要性：儿童急性淋巴母细胞白血病（ALL）的治愈率超过85%，需要减轻会影响生活质量的治疗毒性，包括长春新碱治疗中的周围神经病变。

目的：确定ALL儿童患者中，与长春新碱诱导的周围神经病变的发生或严重性相关的基因变异。

设计、地点和参与者：纳入2项针对儿童ALL的前瞻性临床试验（包括36~39剂的长春新碱治疗）中的1项患者的全基因组关联研究。在321名DNA可获得的患者中进行全基因组单核苷酸多态性（SNP）分析和长春新碱诱导性周围神经病变评估： 1994~1998年参加圣犹大儿童研究医院总XIIIB方案（St Jude Children's Research Hospital protocol Total XIIIB）的222名患者（平均年龄，6.0岁；范围，0.1～18.8岁），方案的毒性作用随访至2001年1月； 2007~2010年纳入儿童肿瘤协作组（Children's Oncology Group，COG）AALL0433方案的99名患者（平均年龄，11.4岁；范围，3.0～23.8岁），方案的毒性作用随访至2011年5月。用人类白血病细胞和诱导性多能干细胞神经元评估更低CEP72表达对长春新碱敏感性的影响。

暴露：使用1.5或2.0 mg/m2剂量的长春新碱进行治疗。

主要结局和测量：使用美国国家癌症研究所（National Cancer Institute，NCI）标准在临床门诊时评估长春新碱诱导性周围神经病变，前瞻性分级为轻度（1级）、中度（2级）、严重/致残（3级）或危及生命（4级）。

结果：圣犹大队列中，28.8%的患者（64/222）在继续治疗中发生2~4级长春新碱诱导的神经病，COG队列中为22.2%（22/99）。CEP72基因启动子区中的SNP（编码与微血管形成有关的中心体蛋白）与长春新碱相关的神经病变有显著关联（荟萃分析P=6.3×10（-9））。此SNP中有37%的次要等位基因频率（235/642），321名患者中50人（16%；95% CI，11.6%~19.5%）为此风险等位基因的纯合子（在rs924607为TT型）。高风险CEP72基因型（在rs924607为TT型）患者中，50人中的28人（56%；95% CI，41.2%~70.0%）至少发生1次2~4级神经病变，比率高于CEP72 CC或CT基因型患者（271名患者中58人 [21.4%；95% CI，16.9%~26.7%]；P=2.4×10（-6））。与CC或CT基因型患者相比，TT基因型纯合子患者中神经病变更严重（Poisson回归2.4倍[P＜0.0001]，神经病变平均等级的2.7倍：1.23[95% CI，0.74~1.72] vs 0.45[95% CI，0.3~0.6]；通过t检验P=0.004）。在人类神经元和白血病细胞中减少CEP72表达，增加它们对长春新碱的敏感性。

结论和关联性：在此ALL儿童初步研究中，CEP72启动子区中的遗传多态性与长春新碱相关周围神经病变风险和严重性增加相关。如果在额外的人群中重复试验，此发现或为该广泛开具的抗癌药物更安全的剂量提供基础。

（选题审校：易湛苗 编辑：丁好奇）

（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

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