产前糖皮质激素治疗新生儿早产并发症的疗效在治疗7天后减弱。长期治疗对出生间隔的神经发育影响尚未得到充分评估。

2023年12月，法国学者发表在《Am J Obstet Gynecol》的一项研究，考察了妊娠35周前出生的儿童产前使用糖皮质激素的时机与5岁半时无神经功能障碍生存率的相关性。

新生儿产前糖皮质激素的给药时机有待探究

每年有1500万早产儿。早产并发症是每年约100万5岁以下儿童死亡的原因。单疗程（间隔24小时注射2次）产前糖皮质激素与新生儿呼吸窘迫综合征（相对风险[RR]，0.71；95%CI，0.65～0.78）、颅内出血（RR，0.58；95% CI，0.45～0.75）、坏死性小肠结肠炎（RR，0.50；95% CI，0.32～0.78）和新生儿死亡率（RR，0.78；95% CI，0.70～0.87）显著降低相关。因此，世界范围内推荐这种治疗。此外，最近的一项系统评价发现，极早产儿童神经发育障碍风险降低与他们暴露于产前糖皮质激素相关。

然而，新生儿的获益取决于产前糖皮质激素给药的时机。因此，Cochrane综述中的二次分析未发现呼吸窘迫综合征（RR，0.82；95% CI，0.53～1.28）显著减少，这在几项回顾性研究中得到证实，也未发现新生儿出生7天后颅内出血（RR，2.01；95% CI，0.37～10.86）显著减少。新生儿发病率的其他指标，如坏死性小肠结肠炎，未观察到差异。

产前糖皮质激素给药和出生的间隔＞7天 5岁半时无中度或重度神经功能障碍的生存率较低

发表在《Am J Obstet Gynecol》的本研究，旨在评估产前糖皮质激素时机对5岁半时无中度或重度神经功能障碍生存率的影响。

这是对EPIPAGE-2研究进行的二次分析，该研究是基于人群的全国队列（法国），于2011年招募新生儿，并随访至5岁半（结果于2021年首次报告）。参与者是在妊24+0～34+6周存活出生的儿童，有完整的糖皮质激素疗程，第一次注射后分娩＞48小时，出生前没有确定治疗限制，也没有严重先天畸形。

这项研究纳入2613名儿童，其中2427人在5岁半时存活；71.9%（1739/2427）在这个年龄进行了神经系统评估；1537人进行了临床检查（1532人完成），202人通过邮寄问卷进行了评估。

暴露定义为首次注射最后一次产前糖皮质激素疗程与分娩的间隔，以天为单位，分为2类（第3～7天和第7天之后）、4类（第3～7天、第8～14天、第15～21天和第21天之后）和连续天数进行研究。

主要结局为在5岁半时无中度/重度神经功能障碍（定义为中度/重度脑瘫、单侧或双侧失明或耳聋，或低于平均值的全量智商2标准差）的生存率。

采用广义估计方程逻辑回归模型进行的多变量分析，评估了主要结局与从最后一个疗程的第一次糖皮质激素注射到出生的时间间隔之间的统计相关性。多变量分析调整了潜在混杂因素，这些混杂因素由有向无环图定义：胎龄（天）、糖皮质激素疗程数、多胎妊娠和5类早产原因。由于仅63.2%的病例（1532/2427）完成了神经系统随访，因此分析使用了估算数据。

在2613名儿童中，186人在出生～5岁半死亡。总生存率为96.6%（95% CI，95.9～97.0），无中度或重度神经功能残疾的生存率为86.0%（95% CI，84.7～87.0）。第7天后无中度或严重神经功能残疾的生存率（85.0%）低于第3天～第7天（87.0%）（调整比值比，0.70；95% CI：0.54～0.89）。

在5岁半的儿童中，产前糖皮质激素给药和出生的间隔＞7天与较低的无中度或重度神经功能障碍生存率相关，这强调了更好地针对有早产风险的女性优化治疗时机和因此治疗获益的重要性。

临床意义和研究意义

几项研究发现，产前糖皮质激素治疗和出生的间隔时间会影响新生儿结局，但鲜有数据涉及这段时间对早产儿童长期神经系统状况和发育的影响。仅一项研究——对BEAM试验的二次分析，发现治疗后14天出生，2岁时死亡或中度～重度脑瘫的风险较高（与第3～7天相比：比值比，1.74；95% CI，1.02～2.95）。该分析有几个局限性。数据来源于一项随机对照试验，该试验研究了硫酸镁预防脑瘫的效果，作者在多变量分析中未考虑这种治疗。最后，2岁时的次要结局与后期认知发展的相关性较差。

鉴于新生儿和5岁儿童在治疗后＞7天出生时的不良结局均增加，应努力将这段时间缩短到一周以内。似乎有两种可能的方法：重复治疗过程或更好地安排治疗时机。然而，每周或每两周重复一次疗程对新生儿少有获益，对大脑也有潜在的长期不良后果。

为缩短这一间隔而开发的另一种实践是抢救疗程，这是一种单一的重复疗程，适用于第一个疗程后＞2周有早产新风险的患者。这一策略仅与新生儿时期呼吸窘迫综合征的减少相关，但作者未报告2岁时的神经随访结果。因此，对这种实践可能带来的神经系统后果仍有一些疑问，法国指南中不建议。

此外，在第3～7天的最佳间隔期内，早产率并没有随着使用抢救疗程而提高，在这个最佳窗口期内，早产女性的分娩率最低。一种替代方案是在更准确选择的最佳时间窗口内进行治疗。目前，使用几种标志物，如宫颈长度测量和包括胎儿纤连蛋白和宫颈PAMG-1在内的生化标志物，无法准确预测早产情况下的早产时间。

（选题审校：郭琦 编辑：丁好奇）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
Am J Obstet Gynecol. 2023 Dec;229(6):675.e1-675.e18.
Timing of antenatal corticosteroids and survival without neurologic disabilities at 5½ years in children born before 35 weeks of gestation
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37394223/