建议有炎症或自身免疫性疾病的人在整个妊娠期继续使用免疫调节生物制剂。然而，出于对暴露于生物制剂的婴儿潜在免疫抑制的担忧，通常建议在出生后6～12个月避免接种活疫苗。

轮状病毒活疫苗能否安全地用于子宫内暴露于生物制剂的婴儿呢？2023年9月，加拿大和沙特学者发表在《Lancet Child Adolesc Health》的一项研究，或可供参考一二。

子宫内婴儿生物制剂暴露的影响引担忧

免疫调节生物制剂，也称为生物制剂，改善了系统性炎症性自身免疫性疾病患者的治疗和生活质量。通常建议可能怀孕的人继续进行生物治疗，因为如果在怀孕前、怀孕期间或哺乳期停止治疗，症状可能会再次出现。具有片段可结晶样区域的生物制剂（如英夫利昔单抗或阿达木单抗）可以不同程度地穿过胎盘，导致人们担心胎儿或婴儿可能出现免疫抑制。子宫内胎儿暴露于生物制剂的潜在风险应与妊娠期间继续治疗的获益进行权衡。

考察子宫内婴儿生物制剂暴露的影响的研究，通常没有发现不良健康结局的风险增加，即使是12个月大的婴儿血清中检测到英夫利昔单抗等制剂。考察灭活疫苗（如乙肝、流感和肺炎链球菌）在子宫内暴露于抗TNF药物的婴儿中的免疫原性的研究，报告对这些疫苗有足够的反应，并得出结论：它们在该人群中是安全的，接种后没有或只报告了轻微的不良事件。

儿科、胃肠病学、风湿病、产科和妇科专家目前的建议指出，子宫内暴露于抗TNF药物的婴儿应遵循灭活疫苗的标准接种计划，因为灭活疫苗安全性令人放心，有效性或足够。然而，子宫内暴露于英夫利昔单抗或其他抗TNF药物的婴儿可能会出现免疫抑制和罕见的播散性BCG感染病例报告，因此出于安全性考虑，建议暴露于生物制剂的婴儿在出生第一年避免接种所有活疫苗。

前瞻性队列研究：轮状病毒疫苗可提供给在子宫内暴露于抗TNF药物的婴儿

发表在《Lancet Child Adolesc Health》的本研究，旨在考察轮状病毒活疫苗能否安全用于在加拿大特殊免疫诊所（SIC）网络中进行评估的暴露于生物制剂的婴儿。

在这项前瞻性队列研究中，将子宫内暴露于生物制剂的婴儿转诊至加拿大6个SIC站点之一，以获得轮状病毒疫苗接种建议。排除有轮状病毒疫苗接种其他禁忌或年龄超过15周的儿童。根据标准临床路径进行临床和实验室评估。收集相关病史、妊娠结局、生物制剂暴露史、体格检查、儿童实验室结果、轮状病毒疫苗接种SIC建议、轮状疫苗系列完成情况以及接种后不良事件的数据。

父母同意后，将去身份的数据转移到中央数据库进行分析。建议接种轮状病毒疫苗的儿童在系列接种后随访8个月，以确定重度和严重不良事件，包括严重腹泻、呕吐和肠套叠。

2017年5月1日～2021年12月31日，对202名婴儿进行评估，纳入191名符合条件的婴儿（97名[51%]为女婴，94名[49%]为男婴）。当纳入暴露于多种药物的婴儿时，最常见的生物制剂是英夫利昔单抗（67/191[35%]）、阿达木单抗（49[26%]）、乌司奴单抗（18[9%]）和维得利珠单抗（17[9%]）。178名婴儿（93%）的生物制剂暴露持续到妊娠晚期。淋巴细胞亚群、定量免疫球蛋白或有丝分裂原反应未检测到临床显著异常。

在SIC评估后，建议191名婴儿中的187名（98%）接种轮状病毒疫苗，并对所有婴儿进行随访。

截至2022年8月19日随访结束，168名婴儿（90%）已开始接种轮状病毒疫苗；150人（80%）完成了该系列。接种疫苗后未报告严重不良事件，但3名婴儿（2%）需要医疗照护：1名婴儿因呕吐和大便改变，随后被诊断为胃食管反流病，1名儿童因与接种疫苗无关的阴唇皮疹，还有1名婴儿因与牛奶过敏相关的呕吐和腹泻。

这项研究的结果表明，淋巴细胞亚群和轮状病毒活疫苗接种的安全性通常不受子宫内生物制剂暴露的影响。轮状病毒疫苗可以提供给在子宫内暴露于抗TNF药物的婴儿。

子宫内暴露于生物制剂的婴儿接种轮状病毒疫苗 安全性证据增加

这项研究补充了现有文献，表明大多数在子宫内暴露于生物制剂，特别是抗TNF制剂的婴儿，可能安全地接种轮状病毒活疫苗。该队列中第1剂轮状病毒疫苗的中位接种年龄为13周（比NACI建议的晚约1个月），随后的疫苗接种通常间隔为7～9周。

对暴露于生物制剂的婴儿接种轮状病毒疫苗的安全性的本研究结果，与美国卫生保健组织网络疫苗安全数据链2022年的研究一致。该研究未显示929名暴露于生物制剂的婴儿接种轮状病毒疫苗后，腹泻、便血、呕吐、肠套叠或脑炎的增加引起医疗关注，尽管没有按药物类型检查结局。

这项研究通过来自于在子宫内暴露于一系列生物制剂（用于治疗父母一系列自身免疫性疾病）的婴儿详细临床和实验室数据，进一步支持和扩展了既往研究结果。研究者检测了暴露于几种药物的婴儿的轮状病毒疫苗接种结局，这些药物的轮状疫苗安全性报告很少甚至没有，包括戈利木单抗、维得利珠单抗和乌司奴单抗。免疫标志物和轮状病毒疫苗结局在暴露于不同种类药物的婴儿之间是相似的，在仅被动扩散（如培塞利珠单抗）到主动转移（如英夫利昔单抗）等不同程度通过胎盘转移的药物间结局亦相似。

这项研究增加了越来越多的文献，表明在子宫内暴露于生物制剂，特别是通过胎盘主动转移的抗TNF制剂的婴儿，发生有临床意义的免疫异常的风险很低。研究者建议，暴露于抗TNF药物的婴儿可以在对潜在原发性免疫缺陷的体征和症状进行常规婴儿评估并审查SCID筛查结果后进行免疫接种。

血清药物浓度不应常规用于指导疫苗推荐，因为它们与临床相关结局无关。作为在子宫内暴露于生物制剂的婴儿组成的最大型队列，本研究提供了大量证据，表明轮状病毒疫苗可以根据推荐的时间表安全地用于暴露于生物制剂的婴儿。这项研究可以为子宫内暴露于生物制剂的婴儿提供临床建议，并为目前正在服用生物制剂并考虑怀孕或怀孕的人提供信心。

（选题审校：何娜 编辑：丁好奇）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
Lancet Child Adolesc Health. 2023 Sep;7(9):648-656.
Immunological effects and safety of live rotavirus vaccination after antenatal exposure to immunomodulatory biologic agents: a prospective cohort study from the Canadian Immunization Research Network
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37390832/