许多婴儿期发作的癫痫在癫痫控制和神经发育结局方面预后不佳。生酮饮食可以改善2岁以上儿童和对抗癫痫药无应答的癫痫发作。

2023年12月，英国学者发表在《Lancet Neurol》的一项多中心、开放标签、随机临床试验（KIWE），考察了抗药性癫痫婴儿的经典生酮饮食vs进一步抗癫痫药的疗效。

生酮饮食用于癫痫婴儿的证据很少

癫痫的发病率在生命的前2年最高（95% CI 56～88例/100000婴儿/年）。从长远来看，这些癫痫幼儿仍然有继续癫痫和神经发育受损的风险。癫痫的早期控制与发育结局改善相关，但许多婴儿期癫痫发作与癫痫控制的不良预后相关。

生酮饮食，即旨在模拟饥饿对身体影响的高脂肪低碳水化合物饮食，是耐药性癫痫患者的非药物治疗选择。这种饮食有几种版本，但最常用于婴儿的是脂肪（g）、蛋白质和碳水化合物（g）的比例分别为2:1至4:1。

一项关于生酮饮食治疗癫痫的Cochrane综述纳入4项随机对照试验（RCT）的数据，这些试验比较了儿童的生酮饮食与常规治疗，包括首次对2～16岁儿童进行的RCT。接受生酮饮食的儿童更有可能减少50%或更多的癫痫发作（风险比[RR]5.80，95% CI 3.48～9.65；p＜0.001）和癫痫发作得到控制（RR 3.16，1.20～8.35；p=0.02）。然而，这些影响的程度在临床上可能并不合理。Cochrane综述强调，在癫痫婴儿中使用生酮饮食的证据很少。

生酮饮食的功效不能仅仅通过体内脑酮的积累来解释，已经提出了各种作用机制。中链脂肪酸，特别是癸酸，可能通过刺激线粒体增殖来增强神经元线粒体功能。癸酸也已被证明具有抗癫痫作用。有证据表明，年龄较小的儿童（＜2岁）比年龄较大的儿童（≥2岁）更容易发生脂肪酸氧化转变。应研究癸酸能否增强婴儿期生酮饮食的作用，并确定其有效性的生化基础。

KIWE试验：生酮饮食vs进一步抗癫痫药的疗效和耐受性无差异

发表在《Lancet Neurol》的本研究，旨在确定与进一步抗癫痫药相比，经典生酮饮食在降低耐药癫痫婴儿癫痫发作频率方面的疗效。

在这项4期、开放标签、多中心、随机临床试验中，从英国19家医院招募了1～24月龄的耐药癫痫（定义为每周4次或以上癫痫发作和使用2种或以上既往抗癫痫药）婴儿。在1或2周的观察期后，使用计算机生成的时间表将参与者随机分配至为期8周的经典生酮饮食组或进一步抗癫痫药治疗组，随机分组不分层。对参与患者护理的研究护士而非参与者设盲。

主要结局为在第6～8周记录的每日癫痫发作的中位数。所有分析都是通过改良意向治疗进行的，其中包括所有具有可用数据的参与者。随访参与者12个月。记录所有严重不良事件。由于招募缓慢和资金短缺，试验在所有参与者达到12个月的随访期之前提前终止。

2015年1月1日～2021年9月30日，对155名婴儿进行资格评估，其中136名符合纳入标准，并被随机分配；男性75例（55%），女性61例（45%）。78名婴儿接受生酮饮食，58名婴儿接受抗癫痫药治疗，其中分别有61名和47名婴儿具有可用数据，并在第8周纳入改良意向治疗分析。考虑基线发病率和随机组，生酮饮食组（5[IQR 1～16]）和抗癫痫药组（3[IQR 2～11]；IRR 1.33，95% CI 0.84～2.11）在第6～8周每日癫痫发作的中位数相似。

两组中至少有1例严重不良事件的婴儿数量相似（生酮饮食组40/78[51%]，抗癫痫药组26/58[45%]）。两组中最常见的严重不良事件为癫痫发作。试验期间，生酮饮食组的3名婴儿死亡：1名儿童（也患有肌张力障碍性脑瘫）被发现在家里没有呼吸；1名儿童在家中突然意外死亡；1名儿童在麻醉下进行常规手术时心脏骤停。当地主要调查人员判定这些死亡与治疗无关，并由数据安全监测委员会确认。

在这项4期试验中，与进一步抗癫痫药治疗相比，生酮饮食的疗效和耐受性没有差异，而且用于耐药性癫痫的婴儿中似乎是安全的。生酮饮食可能是尽管既往尝试过两种抗癫痫药但癫痫发作持续的婴儿的一种治疗选择。

生酮饮食或可作为尝试两种抗癫痫药后仍有癫痫发作的婴儿的标准治疗选择

据研究者所知，这项研究是第一项针对患有耐药性癫痫的婴儿（1～24个月大）的随机试验，评估经典生酮饮食vs进一步抗癫痫药的疗效。尽管这是一项优效性研究，但没有证据表明生酮饮食相比额外的抗癫痫药能更好地实现1～24月龄婴儿的癫痫控制，这两种治疗的耐受性相似。尽管这项研究没有非劣效性效力，但生酮饮食在疗效和耐受性方面与进一步抗癫痫药在数量上相似，并且用于该年龄组似乎是安全的。生酮饮食或是尝试两种抗癫痫药后仍有癫痫发作的婴儿的标准治疗选择。

本研究约40%的应答率与其他生酮饮食研究一致。考察年龄较大儿童（2～16岁）进行生酮饮食vs常规治疗的RCT报告，3～4个月后的应答率为34%～50%；KIWE研究组对癫痫婴儿生酮饮食的非对照研究进行的一项荟萃分析估计应答率为59%。癫痫发作得到控制率处于既往对年龄较大儿童进行的RCT中报告的范围的高端（1～10%），但低于对婴儿进行的非对照研究中报告的水平（33%）。应该承认，如果在干预期内没有看到或记录癫痫（或两者都有），可能会出现假阴性结果，但这将适用于两组中的个体，以及整个研究（基线和干预期），就像所有临床试验一样。

许多父母或监护人认为生酮饮食是正向的，即使它不能阻止孩子的癫痫发作。生酮饮食也可能改善生活质量和神经发育的某些方面，但在12个月的随访期和之后，还需要对更大的队列进行进一步试验，也许可以采用替代研究设计。

（选题审校：闫盈盈 编辑：丁好奇）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
Lancet Neurol. 2023 Dec;22(12):1113-1124.
Classic ketogenic diet versus further antiseizure medicine in infants with drug-resistant epilepsy (KIWE): a UK, multicentre, open-label, randomised clinical trial
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37977712/