流感来袭，儿童易中招。对抗流感，除了疫苗，药物也是有效武器之一。然而，目前已有药物对某些亚型的流感获益有限。

2023年1月，日本和美国学者发表在《BMC Pediatr》的一项研究显示，口服一次即可的玛巴洛沙韦，在各年龄组和各亚型流感患儿中，均安全有效。

对抗儿童流感 仍有未被满足的需求

流感是儿童的常见急性呼吸系统疾病，可导致住院和危及生命的并发症，如细菌性肺炎和流感脑病。建议接种疫苗作为预防流感的主要方式。然而，接种疫苗并非完全有效，且未被充分利用。流感儿童可在疾病发作后尽早给予抗流感药物。

在日本，神经氨酸酶抑制剂（NAI）奥司他韦、拉那米韦、扎那米韦和佩拉米韦获批用于治疗儿童流感。奥司他韦因口服给药，所以是首选。然而，奥司他韦在各亚型流感中的临床获益各不相同。与任何亚型甲流以及奥司他韦耐药流感变体感染儿童相比，乙流感染儿童获益减少。因此，需要其他有新的作用机制且易于给药的抗流感药物，为甲流和乙流感染儿童安全地提供临床获益。

玛巴洛沙韦是一种单次口服抗流感药物，代谢为有活性的玛巴洛沙韦酸，抑制甲流和乙流病毒的聚合酶酸性（PA）蛋白帽状结构依赖性内切酶活性。在日本和美国，玛巴洛沙韦获批用于治疗成人和儿童流感。在欧洲，玛巴洛沙韦也获批用于成人流感。

汇总分析：所有年龄组和各亚型流感患儿 玛巴洛沙韦均安全且有效

发表在《BMC Pediatr》的该研究，基于年龄和流感病毒类型/亚型，评估了玛巴洛沙韦治疗儿童的安全性、临床和病毒学结局。

这是对日本的两项针对年龄＜6岁（n=56）和≥6～＜12岁（n=81）流感病毒感染患者，基于体重单次口服玛巴洛沙韦（第1天）的开放标签、非对照研究的事后汇总分析。评估了安全性、疾病缓解时间（TTIA）、发热消退时间（TTRF）、流感症状和发热复发（第4天之后）、病毒滴度以及I38位聚合酶酸性蛋白变体（PA/I38X）的结局。

＜6岁和6～12岁的患者中，分别有39.0%和39.5%报告不良事件。

＜6岁和6～12岁的患者的中位TTIA分别为43.2和45.4小时，TTRF分别为32.2和20.7小时。

对于症状和发热复发，与年龄更大患者（分别为0和25.0%）相比，＜6岁的乙型流感患者更常见（分别为54.5%和50.0%）。

两个年龄组的病毒滴度均下降（第2天）。短暂性病毒滴度升高和PA/I38X变异在＜6岁的患者中更常见。

因此，在所有年龄组和各类流感儿童中，观察到单次玛巴洛沙韦安全和有效。在＜6岁儿童中观察到发热复发率较高和短暂病毒滴度增加。

玛巴洛沙韦单次给药 依从性更好

对于儿童，抗流感治疗很重要，尤其是并发症风险更高的＜5岁或有高危疾病儿童。

对两项流感儿童单剂量玛巴洛沙韦研究进行的事后汇总分析，是第一项显示玛巴洛沙韦在各年龄组（＜6岁；6～＜12岁）儿童患者中安全有效的研究。两个年龄组不良事件的总体发生频率相似；然而，＜6岁儿童感染不良事件的发生频率更高，这归因于＜2岁儿童发病率更高。＜2岁儿童中不良事件发生率较高，是由于感染本身和儿童免疫系统不成熟，而非由于服用玛巴洛沙韦所致。值得注意的是，在任何年龄组中均未报告严重不良事件。这些结果表明，玛巴洛沙韦在所有年龄组中耐受性良好。

本研究中，尽管主要在年龄较小的儿童中观察到病毒滴度暂时增加，但各年龄组的中位TTIA相似（＜6岁：43.2小时；6岁～12岁：45.4小时）。

由于本研究不包含对照组，所以为了评估玛巴洛沙韦的有效性，该研究将结果与既往在儿童中进行的NAI研究进行了比较。本研究中，大多数患者感染了甲流（H3N2），将＜6岁的甲流（H3N2）患者与接受拉那米韦或奥司他韦治疗的3～9岁患者进行比较，玛巴洛沙韦有效减少TTIA（中位值：玛巴洛沙韦38.9小时vs拉那米韦88.6小时，奥司他韦44.3小时）。

在一项随机试验中，玛巴洛沙韦治疗的两个年龄组的中位TTRF均短于安慰剂（中位：2.9天[约69.6小时]）和奥司他韦治疗的1～3岁儿童患者（中位：1.7天[约40.8小时]）。然而，考虑到研究环境中有很多差异，以及样本量有限无法统计学比较，无法直接得出确切结论。

特别值得注意的是，玛巴洛沙韦以单次口服给药，包括婴儿颗粒制剂，而拉那米韦为吸入给药，奥司他韦需要每天两次给药，持续5天；因此，玛巴洛沙韦应该是儿童流感新的有效治疗选择，单次口服可以增加依从性。

在流感的自然病程中，＜12岁儿童超过25%出现发热复发。在本研究中，在玛巴洛沙韦治疗的患儿中，发烧或症状复发主要发生在＜6岁的感染甲流（H3N2）或乙流的患儿中。在6～12岁的玛巴洛沙韦治疗患儿中，也观察到症状复发，但仅发生在感染甲流（H3N2）的患者中。尽管在本研究中观察到一些患者在病毒滴度增加期间或之后出现发热和症状复发，但滴度增加是短暂的，所有症状复发患儿无需额外抗流感治疗都已康复。值得注意的是，短暂病毒滴度增加并不总是反映为症状的变化。其解释可能是，短暂增加期间的平均病毒滴度仍比基线低2～3个对数，因此可能没有影响患者的症状。

玛巴洛沙韦治疗引发PA/I38X-替代流感病毒，似乎在＜12岁儿童中更常见，发生率为19.2～23.4%，而成人和青少年流感患者中的发生率为2.2～9.7%。由于流感病毒复制易出错，出现对抗流感治疗耐药病毒不可避免。研究者之前曾猜测，玛巴洛沙韦治疗的流感儿童的PA/I38X替代率较高与基线时流感病毒抗体滴度低有关，表明未成熟的免疫系统不能抑制PA/I38X替代病毒的出现。目前玛巴洛沙韦耐药的数据仍然有限，从公共卫生的角度来看，仔细监测玛巴洛沙韦的耐药性很重要。

总之，在这项汇总分析中，在所有年龄组流感儿童中，单次巴洛沙韦安全性和有效性均良好。

（选题审校：应颖秋 编辑：丁好奇）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
BMC Pediatr. 2023 Jan 21;23(1):35.
Baloxavir safety and clinical and virologic outcomes in infuenza virus-infected pediatric patients by age group: age-based pooled analysis of two pediatric studies conducted in Japan
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36681802/