抗中性粒细胞胞浆抗体（anti-neutrophil cytoplasmicantibody，ANCA）相关小血管炎（ANCA—associated vasculitis，AAV）是一种严重的累及小和中等血管引起严重的全身多系统器官功能衰竭、血清中存在针对靶抗原蛋白酶3（PR3）或髓过氧化物（MPO）的ANCA阳性的自身免疫性疾病，它以小血管壁的炎症和纤维素样坏死为主要特征[1, 2]。它是西方国家最为常见的自身免疫性疾病之一。

国外报道AAV 好发于中老年，50～60 岁为发病高峰，其中在男性中多见。国内报道显示患者的男女比例基本一致，其中65 岁以上的患者占40%以上，而20 岁以下的患者亦接近1/10，提示本病可见于各年龄组，但以中老年人多见[3]。

AAV诊断要点一方面为多系统受累的表现，有非特异性症状如发热、乏力和体重下降，肺肾等多系统受累时应高度怀疑本病；以及肾脏穿刺活检的病理结果。以ANCA、血常规和红细胞沉降率、C反应蛋白为辅助诊断，其中ANCA是国际通用的原发性小血管炎的特异性血清学诊断工具，相比其他指标更加特异、敏感[4]。

【病历摘要】

患者刘某，老年女性，65岁，因20天前劳累后出现恶心，伴双眼睑水肿，查血肌酐431umol/L，尿蛋白3+，尿红细胞满视野，血红蛋白82g/L，MPO-ANCA阳性，诊断为ANCA相关小血管炎，急性肾功能不全。治疗上以糖皮质激素联合环磷酰胺（CTX）为主，配合补钙、保护胃黏膜等相应的对症支持治疗，并积极治疗高血压、泌尿系统感染等合并症。

【病例介绍】

患者刘某，老年女性，65岁，体重51 kg，身高 157cm，因20天前劳累后出现恶心，伴双眼睑水肿，就诊于外院，查血肌酐307umol/L ，予双嘧达莫及银杏叶制剂治疗后患者恶心症状较前无明显变化，转至我院，查血肌酐431umol/L，尿蛋白3+，尿红细胞满视野，血红蛋白82g/L，MPO-ANCA阳性，腹部超声示双肾大小正常，考虑急性肾功能不全，ANCA相关小血管炎可能性大，为进一步诊治于2015年 08 月 04日收住入院。自发病来，精神可，饮食可，睡眠可，大便正常，小便每日2次，每次200mL左右，伴尿急，体重无明显变化。

既往病史：陈旧性脑梗病史6年，6年前诊断高血压，最高180/100mmHg，药物控制正常后停药，近3年不规律监测血压约150/70mmHg左右。2年前曾患带状疱疹，已痊愈。否认肝炎、结核、疟疾病史，否认心脏病史，否认糖尿病、脑血管疾病、精神疾病史，否认外伤、输血史。否认家族性遗传病史。否认药物过敏史，否认食物过敏史。无药物不良反应及处置史。

入院体格检查：体温 36.6℃，脉搏 70次/分，呼吸 20次/分，血压 133/61mmHg。发育正常，营养良好，正常面容，表情自如，自主体位，神志清楚，查体合作。全身皮肤黏膜无黄染。无皮疹、皮下出血、皮下结节，皮下无水肿。全身浅表淋巴结无肿大。头颅无畸形、压痛、包块、无眼睑水肿。心前区无隆起，心尖搏动正常，心浊音界正常，心率70次/分，律齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音，无心包摩擦音。肾脏无叩击痛，无移动性浊音。肠鸣音正常，4次/分。四肢活动自如，无畸形、下肢静脉曲张、杵状指（趾），关节正常，下肢无浮肿。四肢肌力、肌张力未见异常，双侧肱二、三头肌腱反射正常，双侧膝、跟腱反射正常，双侧Babinski征阴性。

辅助检查：

2014年12月28日
头颅CT 双侧多发腔隙性脑梗塞，部分软化灶形成，脑白质脱髓鞘改变。
2015年01月07日
头部CTA 脑动脉硬化。
2015年07月28日
血常规 WBC 5.38×10^9/L，N 74%，RBC 3.02×10^12/L，HBG 82g/L，PLT 186×10^9/L。Ca 2.00mmol/L，P 1.23mmol/L
腹部超声双肾实质回声略增强，双肾形态，大小正常，肾内结构清晰，右肾囊肿。
2015年07月29日
血生化 GLU 5.4mmol/L，ALB 35.9g/L，ALT 31IU/L，AST 31IU/L，BUN 20.1mmol/L，Cr 386umol/L，CK 68IU/L，CK-MB 7IU/L，LDH 190 IU/L。
ANCA MPO-ANCA 190.779 RU/mL，ANCA 1:10。
ANA、Ds-DNA、ENA谱 ANA胞浆颗粒型1:160 核点型1:80，余阴性。
免疫球蛋白七项 C3 0.815g/L，C4 0.117 g/L，IgA，IgG，IgE，IgM均升高。
免疫球蛋白固定电泳未见单克隆带。

入院诊断：
1. 急性肾功能不全
ANCA相关性小血管炎
2. 高血压3级极高危
3. 陈旧性脑梗死
出院诊断：
1. ANCA相关性小血管炎
2. 急性肾功能不全
3. 泌尿系统感染
4. 高血压3级极高危
5. 慢性浅表性胃炎
6. 右侧顶叶急性脑梗塞
【临床决策分析】
患者中老年女性，急性病程，血肌酐明显升高，超声示肾脏大小正常，无钙磷代谢紊乱，考虑急性肾功能不全诊断明确。患者有血尿、蛋白尿，ANCA、MPO-ANCA均阳性，红细胞沉降率明显加快，故AAV基本诊断明确。
对于AAV的治疗方案，根据英国风湿病学会（The British Society for Rheumatology，BSR）和英国风湿病卫生专业人员协会（British Health Professionals in Rheumatology，BHPR）于2014年发布的ANCA相关血管炎治疗指南[1]，于诱导缓解期，以糖皮质激素联合免疫抑制剂（CTX）为首选治疗方案。Groot等[5]的一篇系统评价与Meta分析表明，CTX冲击对于AAV的疾病缓解优于持续给药，感染发生率更低，复发率和终末期肾衰竭/死亡率两者无显著性差异。因此，需在确定患者无应用激素和CTX禁忌后，根据病情选择甲泼尼龙的静脉大剂量冲击和CTX大剂量冲击治疗，监测患者血肌酐、红细胞沉降率、尿量等指标的变化。
对于患者的其他合并症，如高血压、泌尿系统感染、右侧顶叶急性脑梗塞等，则积极使用药物治疗，监测相应的检验指标。

【诊治过程】

入院第1天（2015年08月04日）：患者BP：133/61mmHg，化验结果：钾3.39mmol/L，超敏C反应蛋白 3.19mg/L，甘油三酯2.96 mmol/L，血肌酐 382 umol/L，尿素17.7mmol/L，白蛋白36.4g/L，血常规：白细胞4.86*10^9/L，红细胞2.58*10^12/L，血红蛋白72g/L，校正红细胞沉降率ESR 46mm/hr。结合门诊检查结果，AAV诊断基本明确。激素治疗指征明确，无禁忌证，予甲泼尼龙40mg qd静脉滴注，必要时予激素或CTX冲击治疗。患者主要药物治疗情况汇总于表1。

入院第2天：患者无不适。BP：130/72mmHg，肾脏无叩击痛。化验结果：24h尿蛋白定量1367mg/24h。肺CT示双飞下叶磨玻璃样改变，左肺下叶结节影，纵膈肿大淋巴结心包增积液，左侧胸膜局部钙化，脾脏稍增大，右侧肋骨局部走行不规则。请呼吸科会诊，考虑与AAV相关，必要时可完善支气管灌洗进一步明确。予甲泼尼龙冲击治疗，由于患者为中老年人，酌情减量至200mg。并监测患者尿量、肌酐、红细胞沉降率情况。

入院第3天：患者诉上腹部疼痛、恶心、乏力。BP：143/66mmHg。昨日全天入量2450mL，尿量3400mL。化验结果：快速肌酐363μmol/L，快速尿酸412μmol/L，快速钾：2.93mmol/L，快速钠141.8mmol/L，快速氯99.9 mmol/L，快速肌酸激酶同工酶MB 8U/L，快速肌酸激酶 37U/L，血常规：白细胞10.6*10^9/L，血红蛋白74g/L，中性粒细胞百分数85%。尿流式沉渣检查：尿白细胞数320，尿细菌数20010，尿显微镜检查可见细菌。

患者低血钾情况考虑与进食差有关，因患者诉胃部不适，予静脉补钾治疗后复查电解质，鼓励患者多吃含钾丰富的食物。激素治疗后尿量明显增多，血肌酐较前下降，考虑治疗有效。患者上腹痛、恶心考虑由于激素的消化道副作用导致。患者白细胞升高、中性粒细胞百分数升高，尿中白细胞升高，且显微镜下可见细菌，考虑为泌尿系统感染，行细菌培养，并以头孢地尼胶囊抗感染，提示患者注意个人卫生，建议从前向后冲洗外阴，预防反复感染。给予患者静脉补钾，氯化钾注射液 1.5g+门冬氨酸钾镁注射液20ml，即26mmol 钾。暂停激素治疗，予静脉质子泵抑制剂对症治疗（埃索美拉唑钠40mg qd），完善胃镜检查评估胃部情况。动态监测心肌酶，警惕心肌缺血事件。患者血压偏高，予硝苯地平控释片30mg qd降压。

入院第4天中午：今晨2:00诉静脉滴注氯化钾结束后出现活动时左侧肢体疼痛，下肢稍明显，静息状态无疼痛。晨起6:00诉疼痛较前无明显缓解。家属诉患者言语较前减少。BP：157/74mmHg。左侧肌力4级，右侧肌力正常，四肢肌张力正常，双侧巴氏征可疑阳性。昨日全天入量1900mL，尿量3640mL。双下肢静脉超声：未见血栓。双上肢静脉超声：未见明显血栓形成。急查头颅核磁，右侧顶叶新鲜梗塞灶。请神经科会诊，建议加用抗血小板药物及他汀类药物治疗，酌情加用长春西汀或醒脑静治疗，密切监测肝肾功能。完善颈部血管超声、头颅MRA等筛查。
患者脑梗塞诊断明确，但不能完全解释患者左侧肢体疼痛、乏力，请介入科、疼痛科会诊协助诊治。予心电监护密切监测生命体征变化。

入院第4天下午：左侧肢体疼痛明显好转，夜间睡眠不佳。BP：105/48mmHg。胃镜病理结果：慢性浅表性胃炎。头颅MRI可见脑白质脱髓鞘变性、陈旧多发腔隙性脑梗塞、多发微出血灶、管周间隙扩大等。考虑不属于激素导致的应激性病变。继续应用激素治疗，加用胃粘膜保护剂吉法酯片 100mg tid。继续注意激素反应。以艾司唑仑片1mg qn助眠。患者血压控制不佳，硝苯地平控释片加至每日60mg。以硫酸氢氯吡格雷片75mg qd、阿托伐他汀钙片20mg qod进行卒中二级预防。

入院第7天：患者无特殊不适。BP：147/80mmHg，双下肢无水肿，四肢肌力大致正常。急查肾功：快速肌酐394μmol/L，快速尿酸404μmol/L，快速钾：3.68mmol/L，快速钠138.6mmol/L，快速氯102 mmol/L。颈动脉椎动脉超声：双侧颈动脉内中膜增厚伴右侧颈动脉粥样硬化斑块形成。再次予甲泼尼龙200mg治疗，辅以保胃、补钙治疗。目前血钾水平为正常值的下限，激素治疗后可能尿量明显增多，需警惕低钾血症。

入院第9天：患者无特殊不适。BP：137/85mmHg，双下肢无水肿，四肢肌力大致正常。昨日全天入量3355mL，出量2410mL。昨日、今日均以甲泼尼龙40mg qd静脉滴注治疗，无恶心、呕吐等症状。完善检查以评估病情，指导下一步治疗。

入院第11天：患者无特殊不适。BP：145/83mmHg，双下肢无水肿，四肢肌力大致正常。昨日全天入量3045mL，出量1340mL。血常规：白细胞5.98*10^9/L，红细胞2.89*10^12/L，血红蛋白79g/L，校正红细胞沉降率 38mm/hr。肾功能：尿素27.8mmol/L，肌酐353μmol/L，尿酸439μmol/L。肌酸激酶15U/L，降钙素原0.156ng/ml。尿红细胞数（沉渣）3-5/HP、尿白细胞数（沉渣）5-6/HP，畸形红细胞70%，皱缩红细胞10%。可见患者红细胞沉降率、血肌酐较前下降，血红蛋白升高，病情好转，且无CTX治疗禁忌，予CTX 0.6g治疗，向患者充分进行CTX的用药教育，注意监测药物相关不良反应。患者血压控制不佳，加用盐酸特拉唑嗪片2mg qn。

入院第15天：患者诉嗜睡、乏力。BP：140/72mmHg。双下肢无水肿，四肢肌力大致正常。昨日全天入量3030mL，出量2080mL。24h尿蛋白定量 531mg/24hr，血常规：白细胞6.4*10^9/L，红细胞2.64*10^12/L，血红蛋白73g/L，校正红细胞沉降率 32mm/hr。肾功能：尿素26.5mmol/L，肌酐313μmol/L，尿酸390μmol/L，降钙素原0.103ng/ml。血钾：3.41 mmol/L，白蛋白 33.0 g/L，MPO-ANCA 133RU/ml，ANCA核周型1:10。尿潜血3+。患者经过CTX冲击后，血肌酐、尿蛋白减少。暂不予激素冲击治疗，继续甲泼尼龙40mg静脉滴注。予氯化钾注射液 1.5g qd+氯化钾缓释片0.5g tid补钾。

入院第17天：患者无不适。BP：150/77mmHg。双下肢无水肿，四肢肌力大致正常。昨日全天入量2120mL，出量1720mL。血常规：白细胞6.6*10^9/L，红细胞2.48*10^12/L，血红蛋白70g/L，校正红细胞沉降率 36mm/hr。血钾：4.85 mmol/L，白蛋白 33g/L。血肌酐、红细胞沉降率较入院时明显下降，证明治疗有效，准予出院，2周后门诊复诊。出院带药：惠加强-G（吉法酯片） 100mg tid、立普妥（阿托伐他汀钙片） 20mg qnqod、波立维（硫酸氢氯吡格雷片） 75mg qn、拜新同（硝苯地平控释片） 30mg bid、高特灵（盐酸特拉唑嗪片） 2mg qn、尿毒清颗粒 1袋tid、百令胶囊 4粒tid、美卓乐（甲泼尼龙片） 40mg qd、钙尔奇D 1片qd。由临床药师给予患者出院带药教育。

表1患者主要治疗药物

【预后】
患者出院后，定期于肾脏内科门诊复诊，对患者情况进行随访，发现甲泼尼龙联合CTX治疗后，患者肾功能水平好转，ANCA、红细胞沉降率、C反应蛋白等指标得到改善，表明所应用的治疗方案有效。之后继续应用该治疗方案，每月定期进行CTX大剂量冲击，每日口服甲泼尼龙片，门诊复诊逐渐减量。

【经验与体会】
AAV的治疗方案应该如何选择？AAV的治疗分为诱导缓解期、维持期和复发的治疗。其中，诱导缓解期通常为3-6个月，快速控制疾病活动，维持期至少18个月以预防疾病复发[6]。本病例的治疗属于确诊后的诱导缓解期，以甲泼尼龙和CTX冲击治疗为首选，当肾功能严重不全（血肌酐＞500μmol/L）和/或伴有致命性疾病时需加上血浆置换。对于重症病人，则需以甲泼尼龙冲击治疗来尽快控制病情。一般为每次0.5-1.0g，每日1 次，3次为一个疗程，再根据患者病情选择静脉滴注/口服足量甲泼尼龙，病情控制后可逐步减量，以小剂量维持治疗[6-8]。应警惕糖皮质激素引起的感染、血糖升高和水钠潴留等药物不良反应，并向患者进行充分的用药教育，例如糖皮质激素不能随意减量或停药，出院后定期复诊，再根据医嘱减量。

如果患者对CTX不耐受，可以考虑换用哪些药物？根据2014年BSR/BHPR指南推荐[1]，对于先前未经治疗的患者，利妥昔单抗（RTX）和CTX一样有效，当CTX使用存在禁忌时更为优选，没有器官损伤证据的患者可考虑用甲氨蝶呤或吗替麦考酚酯替代治疗。2010年新英格兰杂志报道的一项针对197名活动性AAV患者做的RTX和传统应用CTX 6个月的多中心随机对照试验显示[9]，在诱导缓解严重的 AAV时，RTX（375 mg•m-2•周-1，共4周）不亚于每日服用 CTX，RTX组有64%达到主要终点，而对照组为53%，且在复发治疗中可能更有优势。2013年该研究组后续对单疗程RTX和传统应用CTX以硫唑嘌呤（AZA）18个月比较显示[10]，在 18个月时，RTX治疗组有39%的患者仍维持着完全缓解，而CTX-AZA治疗组为33%，两组在总体不良事件、严重不良事件或非疾病相关性不良事件的发生例数或发生率上差异均无统计学意义，提示RTX为难治性和复发性AAV的有效治疗方法。
总之，对于AAV患者的治疗需要综合考虑疾病发展阶段、合并情况及严重程度等，从而为患者选择最有效的治疗方案，并降低治疗药物毒性，由于治疗疗程长，需要注重患者教育工作，提高患者的依从性以降低疾病复发概率。
 
参考文献
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来源：人民卫生出版社病例征稿
作者：郑丹丹，北京大学第三医院药剂科