一、病史摘要

男，43岁，工人，因“咳嗽、活动后气促8个月”于2008年7月4日入住我院。患者于2007年11月起无明显诱因出现咳嗽，为刺激性干咳，阵发性发作，伴活动后气促，休息后缓解，间断发热，最高达39℃，服退热药能降至正常。在当地医院CT检查发现右上肺肿块诊断为“右上肺周围型肺癌”，于2008年1月17日行“右上肺切除＋肺门淋巴结清扫术”，术后病检示肺组织马尔尼菲青霉菌感染，予抗感染药物“氟康唑”抗真菌治疗2个月后停药。于2008年3月复查胸片又发现左肺门占位性病变，为进一步诊治收入我科。自起病来精神可，大小便无异常。既往有“慢性乙型肝炎，迁延型”病史，否认糖尿病、高血压病史，吸烟20年，1包／天。

入院查体

T36﹒7℃，P108次／分，R20次／分，BP130／80mmHg，SaO298%。浅表淋巴结未扪及肿大，胸廓对称无畸形，右胸部可见一长约5cm手术瘢痕，双侧语颤减弱，叩诊清音，双肺呼吸音低，未闻及干、湿啰音，心率108次／分，律齐，各瓣膜区未闻及病理性杂音。腹平软，肝脾未触及，腹水征阴性。

辅助检查

血常规：白细胞2.8×109／L↓，N72.70%，L11.10%↓，余正常。肝功能：谷草转氨酶37.9U／L↑，球蛋白31.7g／L↑，总胆红素20.4μmol／L↑，结合胆红素11.9μmol／L↑，谷氨酰转移酶53.8U／L↑，碱性磷酸酶154.8U／L↑，余正常。肾功能正常。免疫球蛋白：IgM0.52g／L↓，C30﹒71g／L↓，余正常。GM试验8.9ng／ml↑，新型隐球菌抗原测定阴性。肿瘤标记物CA19‐9229.48kU／L↑，甲胎蛋白（AFP）228.04ng／ml↑，铁蛋白（ferritin）442.54ng／ml↑。3次检查HIV均为阴性。影像学改变：CT示右上肺呈术后改变，局部顶胸膜轻度增厚、粘连。双肺散在少量纤维条索影，左肺门上缘见一软组织密度肿块影，最大层面约5cm×3cm大小，形态不规则，边缘有细毛刺，其外侧缘有深切迹，密度尚均匀，增强后边缘有轻度线样强化；病灶境界清晰，包绕左上叶支气管，致其远端呈渐进性狭窄，左肺另见散在小结节影。纵隔内见多发肿大及小淋巴结影，双侧胸腔无积液征象。

二、诊治经过

由于患者一直有迁延型肝炎，白细胞低，淋巴细胞百分数降低，免疫球蛋白及补体降低，结合病史，考虑特异性感染，马尔尼菲青霉病可能性大，肿瘤待排除。入院后予氟康唑治疗3天后改为伊曲康唑，因经济原因，选择伊曲康唑口服液抗真菌治疗4周；先后予哌拉西林／他唑巴坦、莫西沙星抗细菌治疗。患者间有发热、咳嗽，体温波动于37～38.5℃之间。因患者一直有发热，7月25日复查CT示左肺门病灶较前增大，左下肺另见片絮状模糊影。纵隔内见多发肿大淋巴结影，左下肺感染。肿瘤标志物也有部分异常，于是行气管镜检查：镜下见右上开口术后改变，右中开口黏膜外压狭窄并扭曲；左上叶支气管较多脓性分泌物，黏膜浸润样改变并完全阻塞管腔，其余支气管黏膜充血肿胀，于左上叶支气管行黏膜肺活检。由于病情控制不好，8月1日改为伊曲康唑注射液抗真菌治疗，1周后病情恶化放弃治疗。

病理诊断

镜下大部分为坏死组织，少部分为支气管黏膜，有慢性炎症，未见癌或特异病原体。PAS（－），六胺银（－），抗酸染色未找到结核菌。免疫组化：CK（－），LCA（－），CD20小灶（＋），CD45RB、CD45RO（±），结合外院手术标本切片，最后考虑马尔尼菲青霉菌感染。

三、最后诊断

马尔尼菲青霉病。

四、述评

马尔尼菲青霉病是由马尔尼菲青霉菌引起，马尔尼菲青霉菌为唯一的原发致病菌，其为双向菌，25度培养基呈现青霉相，37度培养基呈现酵母相。该病的地理分布尚未完全清楚，但主要集中在东南亚地区，欧洲及北美等地区也有个别病例报道。患者曾经到过远东地区，因此病原菌也可能来自远东地区。竹鼠和潮湿土壤可携带病原菌。其传播途径主要是气丝中孢子经空气传播，感染呼吸道。少数病例可能通过食物或水源感染消化道。马尔尼菲青霉菌可感染健康者，但更多见于免疫抑制，免疫功能低下者或免疫缺陷者，如艾滋病、器官移植、血液病、皮质激素应用者。由于本病菌主要寄生于细胞内，主要靠细胞免疫清除病原，因此个体易感性是发病的主要原因。马尔尼菲青霉菌有明显的嗜单核吞噬细胞系统倾向，无论由何处侵入都难逃单核吞噬细胞的吞噬，可能单核细胞具有相应的抗体，本菌具有抗消化酶而能安然无恙地存活于吞噬细胞的胞质内，一旦具有播散条件首先向单核吞噬细胞系统侵犯。其病理学改变主要是弥漫性或结节性组织细胞增生，又依据病原菌进入机体的数量与个体免疫力的差异而产生肉芽肿性反应、化脓性反应及无力性和坏死性反应。临床上分为局限型马尔尼菲青霉病和进行性播散性马尔尼菲青霉病。局限型马尔尼菲青霉病时，原发灶与真菌的感染途径有关。若由呼吸道侵入则原发病主要集中在肺，且临床表现与肺结核相似，也有病例以局部感染灶如皮肤结节性改变伴淋巴炎为特点，大部分患者皮肤损伤表现是坏死性丘疹、脐凹状丘疹，典型的表现是丘疹结节和疣状病变，斑丘疹一般不常见，皮肤损伤常见的部位是面部和颈区，四肢躯干和口腔黏膜也可见病变。进行性播散性马尔尼菲青霉病发病较急，有发热、寒战、白细胞增多等急性感染表现，呼吸系统最常受累，主要的症状和体征为咳嗽、咳痰、咯血、胸痛、气短，听诊呼吸音减弱，可闻及湿性啰音，捻发音胸膜摩擦音。胸片改变可见弥漫性网节状改变、局限性蜂窝状改变、弥漫性蜂窝状改变及局限性间质性浸润等。侵犯消化系统时可见腹痛、腹泻、稀便和脓血，多见于儿童患者，尤其是AIDS患儿也常见肝大和多发性肝脓肿；播散性感染患者常有脾大，脾脏重大常提示预后不良。

肺马尔尼菲青霉病患者具有发热、畏寒、咳嗽、咳脓痰、咯血、体重下降以及呼吸困难等症状。胸片及胸部CT呈弥漫性网节状，局限及弥漫性蜂窝组织改变及局限性浸润，也可出现胸腔积液。上呼吸道口腔顽固性溃疡，组织结构破坏性改变，病程长，进行性加重，提示呼吸道播散性改变。诊断的“金标准”为真菌培养，也可用病理组织学。真菌学检查时，脓液、血、痰液、尿、粪等分泌物及病变组织涂片找到细胞内酵母样菌体，真菌培养和分离出马尔尼菲青霉菌即可断定。播散性马尔尼菲青霉菌肺部感染有类似结核病表现，如咳嗽、咳脓痰、咯血等，但该病常无纤维化以及钙化病灶，抗结核治疗无效，组织病理在肉芽肿病变中常检出酵母样真菌体，银染可显示。组织胞浆菌在临床特征体征肺部X线表现类似，但在组织中马尔尼菲青霉菌的腊肠型细胞可有横壁，与荚膜组织胞浆菌不同。酵母型马尔尼菲青霉菌对氟康唑和伊曲康唑更敏感，而青霉相马尔尼菲青霉菌对两性霉素B和5‐FC更敏感。有学者认为，伊曲康唑和酮康唑应作为轻、中度马尔尼菲青霉菌感染治疗的首选药物，而重症患者两性霉素B的非肠道给药治疗仍属必要。

本病例起始时表现为无明显诱因的刺激性干咳，伴活动后气促，间断发热，外院肺CT右上肺肿块，当地考虑周围型肺癌予手术切除，术后在抗真菌治疗2个月后又出现左肺门软组织密度肿块影，形态不规则，边缘有细毛刺，类似肺癌的表现。由于增强后边缘有轻度线样强化，而肺癌增强扫描后表现为整个肿块的强化且病灶境界清晰，于是在我院行气管镜检查，经病理进一步诊断马尔尼菲青霉菌感染，排除了肿瘤。患者病情反复加重，抗真菌治疗效果不好，考虑可能因为马尔尼菲青霉菌对氟康唑及伊曲康唑不敏感，对两性霉素B和5‐FC更敏感。以后对此类患者，如果没有禁忌，可能要首选两性霉素B和5‐FC，对预后可能会有改善。

临床小贴士

1﹒马尔菲青霉菌可感染健康者，但更多见于免疫抑制，免疫功能低下者或免疫缺陷者，由于本病菌主要寄生于细胞内，主要靠细胞免疫清除病原，因此个体易感性是发病的主要原因。

2﹒有无HIV感染的患者表现是不一样的，HIV感染者已持续高热和软疣；无HIV感染者存在更多的潜在疾病，身体痛和胸痛的出现几率大，间断发热，皮下结节和脓肿为主。

3﹒诊断马尔尼菲青霉病的“金标准”为真菌培养，也可经病理组织诊断。

4﹒伊曲康唑和酮康唑应作为轻、中度马尔尼菲青霉菌感染治疗的首选药物，而重症患者两性霉素B的非肠道给药治疗仍属必要。

（诸兰艳 刘 芳）

参考文献

1﹒Zhang JQ，Yang ML，Zhong XN，et al﹒A comparative analysis of the clinical and laboratory characteristics in disseminated penicilliosis marneffei in patients with and without human immunodeficiency virus infec tion﹒Chinese Journal of Tuberculosis and Respiratory Disease，2008，31（10）：740‐746﹒

2﹒Yap FB，Thevarajah Sasmah J﹒Penicillium marneffei infection in an African man﹒Dermatol Online J，2010，16（7）：2﹒

3﹒杨敬芳，李继红，杨红申．马尔尼菲青霉菌病的研究进展．国外医学：临床生物化学与检验学分册，2004，25（1）：3﹒

来源：《呼吸系统疑难病例解析》
作者：陈平 诸兰艳
参编：康乃馨 杨敏 陈平 诸兰艳 康乃馨
页码：74-77
出版：人民卫生出版社