71岁女性，反复咳嗽4个月，病程较长。外院胸部CT提示感染，CRP增高，血象不高。按社区获得性肺炎治疗无显效，且病情进展。该患者所患何病？如何诊治？

【病例简介】

患者女性，71岁，退休。以“反复咳嗽、咳痰4个月余，加重4天伴发热”入院。2016年5月患者无明显诱因始有咳嗽，痰白色、质黏、易咳出，有胸痛，无胸闷。2016年9月13日因胸痛3天前往地段医院就诊，外院胸片示：左肺门增大、致密，肺门旁斑片影，右上肺纤维结节灶，左下肺斑片影，建议胸部CT检查。外院胸部CT示：①两肺散在多发炎症性病变，伴多发粟粒影，小结节灶；②左侧胸膜增厚。予左氧氟沙星联合头孢替安抗感染3天，未见好转，且较前加重，并出现发热，最高体温39℃。为求进一步治疗，收入我科。患病以来精神好，胃纳可，睡眠好，大小便正常，无体重明显下降。

入院查体：
T 38.5℃，P 82次/min，R 20次/min，BP 133/68mmHg。 神清，步入病房。 皮肤无溃疡和糜烂，全身浅表淋巴结未触及肿大。口唇无发绀，咽不红，扁桃体无肿大。胸廓双侧对称，无畸形。左侧语颤减低，叩诊浊音，右侧正常。左下呼吸音减低，右肺可闻及湿性啰音。心前区无隆起，心界无扩大，心率82次/min，律齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音。腹软，全腹无压痛及反跳痛，肝、脾肋下未触及。双下肢无水肿。四肢肌力正常，病理反射未引出。

既往史及个人史：
否认结核接触史；甲状腺结节切除术后3年余；有糖尿病史，长期口服二甲双胍和格列喹酮，血糖控制不佳。家族史无特殊。个人无烟酒嗜好；长期居住上海，否认疫区居留及不良特殊嗜好。已绝经，家族无类似病史。

辅助检查：
本院急诊（2016-10-04）白蛋白：39.0g/L，天冬氨酸转氨酶：44U/L，钠：129mmol/L，白细胞：6.79×109/L，嗜酸性粒细胞：0，CRP：70.23mg/L。

初步诊断：
1.肺部感染
2.2型糖尿病
3.低钠血症
4.肝功能不全
5.甲状腺结节切除术后

【病例解析】

问题1：患者初步诊断肺部感染，如何进一步明确诊断与鉴别诊断？

患者病史有如下特点：①老年女性，有糖尿病基础，血糖既往控制不良。②反复咳嗽4个月，病程较长。③外院胸部CT提示感染，CRP增高，血象不高。④按社区获得性肺炎治疗无显效，且病情进展。综合以上病情特点，考虑患者特殊病原感染可能性大，如结核、真菌等。拟进一步行痰、气管镜病原学、组织学和血清学相关检查。

辅助检查（2016-10-10）
血常规：白细胞：5.04×109/L，血红蛋白：118g/L，血小板：320×109/L，中性粒细胞：71.6%，淋巴细胞：17.9%，单核细胞：10.3%，嗜酸性粒细胞：0.03%，嗜碱性粒细胞：0.2%。
血沉：120mm/h。
血糖：15.57mmol/L。
肝、肾功能，电解质：LDH：22.5U/L，ALT：49U/L，AST：55U/L，总胆红素：12.8μmol/L，结合胆红素：5.6μmol/L，TBA：17.3mmol/L，ALP：306U/L，GGT：188U/L，总蛋白：68.4g/L，白蛋白：36.8g/L，前白蛋白：86mg/L，钠：130mmol/L，氯：94mmol/L，钙：2.19mmol/L。
DIC 全套：FDP：5.5μg/ml，PT：11.2s，APTT：40.9s，FIB：5.0g/L，凝血酶时间（TT）：18.7s，D-二聚体：1.05FEUmg/L，国际标准化比率：0.93。
T-SPOT：阴性。
血培养：5天未生长细菌。
痰涂片：①查见G+球菌链状排列；②查见G-杆菌。
痰培养：肺炎克雷伯菌，药敏示对测试抗生素均敏感。
痰结核涂片及培养：涂片未见抗酸杆菌，培养阴性。
呼吸道病原体九联抗体检测：阴性。
隐球菌荚膜抗原检测：1∶20阳性。
电子支气管镜检查：各管腔通畅，未见明显异常。
支气管肺泡灌洗液：灰白色微浑。常规：有核细胞：480×106/L，纤毛柱状上皮细胞：24%，嗜酸性粒细胞：0，淋巴细胞：25%，巨噬细胞：11%，中性粒细胞：40%，可见少量多核巨细胞。未见卡氏肺孢子菌，查见较多细菌团。浓缩涂片未见抗酸杆菌。真菌培养：念珠菌属。真菌涂片：真菌直接镜检阴性。
综合以上检查结果考虑肺部真菌感染。

问题2：患者致病原是何种真菌？

患者隐球菌荚膜抗原检测：1∶20弱阳性；肺泡灌洗液真菌培养为念珠菌。由于隐球菌常规方法不易培养，念珠菌为常见口腔定植菌，因此，现有证据难以判断致病原。为进一步明确病原学诊断，于2016年10月12日行CT引导下肺活检，胸部CT发现：患者右肺上叶后段结节、斑片影，左肺上叶实变并中等量胸腔积液（图1）。遂进一步行胸腔积液检查明确胸腔积液原因。

胸腔积液实验室检查：胸腔积液常规：橘红色，细胞分类：淋巴细胞：98%，巨噬细胞：2%，李凡他试验：++。胸腔积液生化：乳酸脱氢酶：304U/L，尿素：2.8mmol/L，葡萄糖：8.5mmol/L，总蛋白：49.7g/L，钠：132mmol/L，钾：3.3mmol/L，钙：1.95mmol/L，磷：1.06mmol/L，氯：94mmol/L，淀粉酶：37.0U/L。胸腔积液CEA：1.73μg/L。胸腔积液病原学检查：浓缩涂片未见抗酸杆菌；涂片未查见细菌，培养（-），真菌直接镜检阴性。

图1 胸部CT表现：右肺上叶后段斑片影、结节影；左肺上叶前段实变影，左侧胸腔大量积液，并叶间裂积液

肺穿刺病理：米粒大组织×1。 CK（上皮+），Napsin A（上皮+），Ck7（上皮+），SYN（-），TTF-1（大部分上皮+），CK5/6（部分上皮+），Ki67（上皮 3%+），P40（少量上皮+），P63（少量上皮+），CD56（-），VIM（间质+），PAS（+），抗酸（-）。

左肺上叶黏膜慢性炎症伴间质纤维组织增生，可见隐球菌孢子（图2）。

图2 肺穿刺病理：（左上叶）黏膜慢性炎症伴间质纤维组织增生，可见隐球菌孢子（白箭）

问题3：患者是否合并其他部位的隐球菌感染？

隐球菌主要引起肺部、皮肤和中枢神经系统感染。建议患者行腰穿脑脊液检查，患者拒绝。由于患者无头痛、精神症状、脑膜刺激征、颅内高压及脑神经异常等表现，因此考虑中枢神经系统感染可能性不大。

【最终诊断】

1.肺隐球菌肺炎合并左侧胸腔积液
2.2型糖尿病

【治疗】

由于患者肝转氨酶稍高，现有抗真菌药物均有不同程度的肝损害，因此，为避免药物肝损害，我们制定了相应的减量口服方案。

1.氟康唑200mg/d，口服；
2.氟胞嘧啶0.5g/次，4次/d，口服；
3.胰岛素控制血糖；
4.保肝及对症处理。

用药两天后体温降至37.5℃，咳嗽、咳痰和胸痛症状明显改善。

【随访】

出院后继续服用上述抗真菌药物。患者体温恢复正常，胸闷、气促、咳嗽、咳痰明显好转。2016年10月复查血乳胶凝集试验滴度较前下降，1∶5阳性。复查胸部CT（2016-11-22）示右肺少许纤维条索影，左肺上叶多发细小结节影，树芽征和纤维条索影，胸腔积液已大部分吸收（图 3）。

图3 氟康唑联合胞嘧啶治疗1个月，复查胸部CT表现
A.右肺前段纤维条索影，背段小斑片影，左肺上叶前段弥漫细小结节影、树芽征和纤维条索影，提示肺内病灶较前明显吸收，胸腔积液减少；B.纵隔窗仅残留部分胸膜增厚

总体抗真菌治疗疗程6～12个月。每2～3个月门诊随访。

【病例点评】

1.对于合并糖尿病、免疫功能受损、长期口服激素和免疫抑制剂等药物的患者，如果出现社区获得性肺炎（CAP），在常规抗感染无效的情况下，应考虑真菌、结核和病毒等少见致病原感染的可能。

2.肺隐球菌肺炎（pulmonary cryptococcosis pneumonia，PCP）是由新生隐球菌及其变种引起的一种侵袭性肺部真菌病，呈急性、亚急性或慢性起病，一般认为其临床表现缺乏特异性。其临床症状多样，与肺癌、肺炎、肺结核等常见呼吸系统疾病症状相似，20%无明显症状。影像学表现以结节肿块型病变多见。与普通细菌性肺炎相比，PCP较少出现发热，并且其胸腔积液发生极其少见。该例患者既有发热又伴发胸腔积液，与一般肺隐球菌病常见临床表现不同，给诊断带来一定难度。乳胶凝集试验诊断PCP特异性好；病理组织学检查发现隐球菌孢子是最终确诊的依据。使用氟康唑联合氟胞嘧啶口服后患者乳胶凝集试验滴度下降，提示治疗有效。

3.PCP合并胸腔积液少见。本例患者胸腔积液的特点为渗出液，胸腔积液细胞学检查嗜酸性粒细胞为零，可见多量巨噬细胞和少量多核巨细胞为其特点。分析为隐球菌累及胸膜形成肉芽肿性病变所致。

参考文献
[1]SCHMIEDEL Y，ZIMMERLI S.Common invasive fungal diseases：an overview of invasive candidiasis，aspergillosis，cryptococcosis，and Pneumocystis pneumonia[J].Swiss Med Wkly，2016，146：w14281.
[2]CHANG C C，SORRELL T C，CHEN S C.Pulmonary Cryptococcosis[J].Semin Respir Crit Care Med，2015，36（5）：681-691.
[3]SMITH R M，MBA-JONAS A，TOURDJMAN M，et al.Treatment and outcomes among patients with Cryptococcus gattii infections in the United States Pacific Northwest[J].PLoS One，2014，9（2）：e88875.

知识来源
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