一、病史摘要

患者，女性，40岁，因咳嗽、咳痰、发热20天，于2011年5月14日入院。患者2011年4月24日受凉后出现咳嗽、咳较多黄色脓痰，痰中带咖啡色硬块，有畏寒发热，体温最高达41℃，伴活动后气促，在当地医院行胸片检查示左上肺渗出性病变并空洞形成，诊断为“肺部感染”，予抗感染治疗后体温逐渐下降，气促改善，但咳嗽、咳痰无明显好转，于5月14日以“左肺空洞”收入我科。起病以来，患者精神、睡眠、食欲尚可，体重下降约10kg。既往因“面部红斑12年，口干龋齿5年，气促半月”于2011年3月25日至4月15日在我院风湿免疫科住院治疗，诊断为：“①系统性红斑狼疮，继发肺动脉高压，狼疮性肾炎，继发干燥综合征（Sjōgren综合征）；②原发性胆汁性肝硬化；③桥本甲状腺炎”，出院后服用“甲泼尼龙24mg每天一次、吗替麦考酚酯500mg两天一次”，并逐渐减量，4月27日停用“吗替麦考酚酯”，仅口服“甲泼尼龙4mg每天一次”。

入院体检

T36﹒3℃，P112次／分，R18次／分，BP106／79mmHg，浅表淋巴结不大，左肺呼吸音减低，未闻及干、湿啰音，心界不大，心率112次／分，腹部（－），双下肢不肿。

入院诊断

 ①左上肺空洞性病变查因：侵袭性肺真菌病？肺脓肿？②系统性红斑狼疮，继发肺动脉高压，狼疮性肾炎，继发干燥综合征；③原发性胆汁性肝硬化；④桥本甲状腺炎。

辅助检查

血常规：白细胞、中性粒细胞均正常，血红蛋白79g／L；肝功能：白蛋白27.6g／L，余正常；肾功能正常，G试验、GM试验均（－）；可提取性核抗原（ENA）14项：抗SSA抗体、抗SSB抗体、Ro‐52、抗M2抗体均为（＋＋＋），肺部CT：①左肺上叶多房空洞，左肺渗出及增殖灶；②纵隔淋巴结肿大（图17‐1）。痰培养：发现毛霉菌2次，发现鲍曼不动杆菌1次。

二、诊治经过

入院后考虑患者有多种基础自身免疫性疾病，有糖皮质激素及免疫抑制剂用药史，免疫功能低下，很可能为细菌、真菌甚至结核的混合感染，在积极完善检查的同时，先后予头孢哌酮／舒巴坦、亚胺培南／西司他丁抗感染，当痰培养发现毛霉菌与鲍曼不动杆菌时，印证了患者可能为细菌与真菌感染的判断，但因痰培养假阳性率高，尚不能确诊为毛霉菌感染，因此进一步行支气管镜检查，镜下提示为左上叶上分支化脓性炎症，于左上叶前支行肺组织活检，病理组织学检查提示符合毛霉菌性肺脓肿；组织培养：鲍曼不动杆菌生长，至此患者诊断明确。确认为毛霉菌与鲍曼不动杆菌混合感染后，遂通过静脉、雾化两种途径加用两性霉素B脂质体，静脉用药从10mg／d逐渐加量至60mg／d，雾化吸入剂量为10mg／d。治疗过程中，患者先后出现皮疹、消化道反应及低钾血症等副作用，分别予以对症处理及支持治疗。治疗近2个月后，患者咳嗽、咳痰明显好转，无发热，无气促症状，复查多次痰液中无细菌、真菌生长，CT示左上肺空洞较前明显吸收（图17‐2），患者拒绝外科手术治疗，于7月8日回当地医院继续内科治疗。

图17‐1 肺CT（2011‐05‐13）

图17‐2 肺CT（2011‐06‐29）

三、最后诊断

1﹒左上肺脓肿（毛霉菌＋鲍曼不动杆菌）；

2﹒系统性红斑狼疮，继发肺动脉高压，狼疮性肾炎，继发干燥综合征；

3﹒原发性胆汁性肝硬化；

4﹒桥本甲状腺炎。

四、述评

毛霉菌是一种条件致病真菌，广泛存在于自然环境中。在免疫功能健全的人群中，毛霉菌感染罕见，在机体抵抗力下降时可以通过吸入孢子、血液转运等途径致病。肺毛霉菌病好发于有基础疾病和免疫功能低下的患者，包括血液系统恶性疾病（白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤），中性粒细胞减少症，药物引起的免疫抑制（抗肿瘤药物、激素治疗、抗排斥治疗、去铁胺的应用），糖尿病（1型、2型）伴或不伴酮症酸中毒，慢性肾功能不全，慢性阻塞性肺病（COPD），实体器官移植，骨髓移植及造血干细胞移植，严重烧伤，严重创伤，重度营养不良（儿童），HIV感染及吸毒者。本例患者患有多种自身免疫性疾病，并有糖皮质激素及免疫抑制剂用药史，均可造成其机体免疫功能低下。

本病一般为急性或亚急性起病，病情通常比较严重。根据受累部位，毛霉菌感染分为鼻脑型、肺型、播散型、皮肤型、胃肠型、中枢系统型。肺毛霉菌病发病率仅次于脑。毛霉菌具有极强的组织穿透能力，常侵蚀肺小动脉，形成肺动脉栓塞、肺梗死、肺动脉瘤及假性血管瘤，病变进展迅速，如不治疗，多数患者死于大咯血。

多数研究者认为肺毛霉菌病的临床表现及影像学表现缺乏特异性，但仍然具有一定共同临床特点，发热、咳嗽、咯血（多数为痰中带血，少数可出现大咯血）、呼吸困难和胸痛等症状。临床及实验室检查无特异性，多数患者外周血白细胞计数升高。肺毛霉菌病在肺CT上可表现为肺叶或肺段实变影、孤立团块影、结节样病变、空洞或楔形梗死样阴影等，也可出现肺不张、胸腔积液和纵隔淋巴结肿大，上叶病变多见，其次为下叶；但是肺毛霉菌病的CT表现缺乏特异性，有时很难与肺曲霉菌病、肺结核等疾病进行鉴别。

肺毛霉菌病诊断困难，目前临床上进行的G试验、GM试验在肺毛霉菌感染时可以均为阴性。分泌物培养为一种简易的初步诊断方法，因为环境中的毛霉菌有可能会污染送检标本或在口腔、气管等黏膜表面定植，所以通过痰或支气管肺泡灌洗液来诊断肺毛霉菌病特异性较差，易造成假阳性。当前，通过取自无菌部位的标本进行病原学和组织病理学检查是确诊肺毛霉菌病的“金标准”。病变部位组织标本采集可以通过支气管镜肺活组织检查，开胸探查，经胸壁针吸肺活组织检查等。本例患者首先通过痰培养发现毛霉菌生长，正因为考虑到痰培养假阳性率较高，进一步在支气管镜下经肺组织活检病理细胞学这一“金标准”而确诊肺毛霉菌感染，并通过组织培养证实患者还合并有鲍曼不动杆菌混合感染。

肺毛霉菌病的治疗，目前并不乐观，其原则是手术治疗结合抗真菌治疗。对于药物治疗，两性霉素B为治疗毛霉菌的首选药物，但对其合适剂量仍有争议。由于不同种属的毛霉菌对两性霉素的敏感性不同，且研究发现两性霉素B在肺脏中的药物浓度比其他组织低，因此肺部的毛霉菌感染需要更高剂量的两性霉素B。一般推荐剂量为1～1.5mg／（kg•d），静脉滴注，持续用药至少6周。累积剂量应达30mg／kg或总量达2000mg。该药主要通过肾脏代谢，因此对肾脏的毒性很大，易引起肾功能不可逆性的损伤，在使用过程中要注意监测肾功能。两性霉素B脂质体肾毒性较两性霉素B有明显下降，剂量可以达到10～15mg／（kg•d），但大剂量治疗必定带来副作用的增加，在实际应用过程中该剂量常常因各种原因无法达到。两性霉素B脂质体雾化吸入对毛霉菌侵犯支气管有效且能够减少静脉用药，副作用明显少于静脉用药，可作为静脉用药补充途径。由于肺毛霉菌病能够使肺血管内血栓形成以及组织坏死，从而导致抗真菌药物在病变部位的通透性降低，对于病变局限的病灶，应采用手术切除加药物治疗，在条件允许的情况下应尽可能切除病变肺组织。

尽管肺毛霉菌病较肺念珠菌病和肺曲霉菌病等其他机会性真菌感染少见，但肺毛霉菌病病情凶险，其导致的病死率可以达到60%甚至更高，明显高于其他肺真菌病。其预后主要取决于四个方面：早期快速诊断，去除易感因素，适当的外科手术切除病变组织，恰当的抗真菌药物治疗。

临床小贴士

1﹒肺毛霉菌病临床相对罕见，患者多有免疫功能受损，其临床表现与影像学特征缺乏特异性，诊断难度大，病情发展快，病死率高。

2﹒组织病理学检查是肺毛霉菌病确诊的“金标准”。

3﹒治疗原则是手术治疗结合抗真菌治疗，两性霉素B（脂质体）为首选的治疗药物。

（康乃馨 章晨晨）

参考文献

1﹒中华医学会呼吸病学分会感染学组，中华结核和呼吸杂志编辑委员会．肺真菌病诊断和治疗专家共识．中华结核和呼吸杂志，2007，30：821‐834﹒

2﹒卫琰，沈策．肺毛霉菌诊断进展．临床肺科杂志，2007，12（7）：726‐727﹒

3﹒Kontoyiannis DP，Lewis RE﹒Invasive zygomycosis：update on pathogenesis，clinical manifestations，and management﹒Infect Dis Clin North Am，2006，20（3）：581‐607﹒

来源：《呼吸系统疑难病例解析》
作者：陈平 诸兰艳
参编：康乃馨 杨敏 陈平 诸兰艳 康乃馨
页码：57-60
出版：人民卫生出版社