一、病史摘要

患者，男性，29岁，农民，因反复双下肢肿痛49天，胸闷气促25天，胸痛10天于2012年1月12日入院。患者于49天前无明显诱因出现左小腿肿胀疼痛，呈持续性隐痛，不向他处放射，以站立时为甚，开始以左足踝为主，渐向上蔓延至大腿，当时无胸闷、气促及胸痛等。遂到当地市第一人民医院诊治，行B超发现左下肢深静脉血栓，予以华法林1片抗凝等治疗7天后无明显好转。于2011年12月6日～12月18日在某医院住院，查血常规：WBC8.1×109／L，N79.3%，RBC3.31×1012／L，Hb98g／L，PLT52×109／L；凝血功能FDP120.0μg／ml，D‐二聚体＞40μg／ml；腹部及下肢血管彩超示：①左下肢深静脉血栓形成；②下腔静脉腹腔段内透声欠佳，建议进一步检查；③左下肢皮下软组织水肿声像。诊断为“①左下肢深静脉血栓形成；②血小板减少查因”，予以低分子肝素抗凝及对症治疗12天好转出院。在住院第5天患者出现一次痰中带血、量少，未予重视。出院后患者因受凉又出现胸闷气促，伴头晕及咳嗽咳痰，以夜间明显，活动后加重，休息可缓解。于2011年12月19日，发现右大腿疼痛及右下肢肿胀不适，经某省级医院门诊予以“降纤酶、低分子肝素钙”等回家治疗7天后水肿消退。之后患者双下肢仍反复出现肿痛不适，且长期卧床。一直规律服用抗凝药物（华法林1粒每天一次，“迈之灵”1片每天两次，消栓颗粒3包每天一次）至入院前。10天前，患者无明显诱因感持续性胸痛，左侧为甚，自述左侧卧位可缓解，伴咳嗽咳痰，遂于1月6日入我院就诊，查胸片示双下肺渗出性病灶，考虑感染；肺CT（图38‐1）及肺动脉CTA（图38‐2）示：①双下肺动脉血栓；②双下肺胸膜下多发团片状影；③左侧胸腔积液。诊断为“①双下肺动脉血栓；②左下肺感染；③左下肢深静脉血栓形成”，予以“头孢硫咪2.0g每天两次”抗感染及化痰等治疗6天后，转入呼吸科住院诊治。起病以来，患者精神、睡眠及二便可。既往史、个人史、家族史无特殊。

入院查体

T36﹒5℃，P93次／分，R21次／分，BP115／68mmHg，SpO294%，自动体位，全身皮肤黏膜无黄染，全身浅表淋巴结无肿大。口唇无发绀，气管居中，胸廓无畸形，双侧呼吸运动度对称，语颤无增强，左下肺叩诊音稍浊，左下肺呼吸音略低，未闻及干湿啰音及胸膜摩擦音。心脏、腹部、神经系统查体无明显异常。双下肢轻度水肿，非凹陷性，皮温稍高，双下肢皮肤无色素沉着。

图38‐1 肺CT（2012‐01‐09）

辅助检查

血常规WBC3.7×109／L，N73.9%↑，RBC3.20×1012／L↓，Hb93g／L↓，PLT114×109／L；大小便常规、肝肾功能、电解质、血糖、血气分析；血沉36mm／h↑；C反应蛋白20.90mg／L↑；免疫球蛋白IgG19.90g／L↑；凝血功能FDP159.8μg／ml↑，PT20.5s↑，INR1.74↑，APTT60.2s↑，D‐二聚体340μg／ml↑；心电图正常。彩色B超：下腔静脉、双下肢髂静脉、股静脉、静脉部分性血栓形成（不完全性栓塞）。

图38‐2 肺动脉CTA（2012‐01‐09）

二、诊治经过

结合门诊检查资料，入院初步诊断考虑：①双下肺动脉栓塞；②左下肢深静脉血栓形成；③社区获得性肺炎？④轻度贫血。因患者无明显血栓栓塞高危因素，予华法林抗凝治疗，并完善相关检查排除继发性原因，结果提示：肿瘤标记物、类风湿全套、血管炎三项、抗核抗体（ANA）组、可提取性核抗原（ENA）14项、抗心磷脂抗体均（－）；彩色B超示下腔静脉、双下肢髂静脉、股静脉、静脉部分性血栓形成（不完全性栓塞）。结合肺CT检查等，患者诊断“①双下肺动脉栓塞；②双下肺多发肺梗死；③双下肢深静脉血栓形成”成立。然而患者在住院抗凝治疗的同时，仍然反复出现双下肢的肿痛及咳暗红色血痰，下肢血管B超检查发现反复性的血栓形成，根据患者年轻男性，无肺栓塞的常见继发高危因素，起病时并无明显诱因，且临床表现为治疗过程中虽多次出现症状好转，仍无明显诱因反复出现双下肢水肿及新的血栓形成，考虑可能为凝血功能异常性疾病等少见原因所致，于是查同型半胱氨酸25.7μmol／L↑（0～15μmol／L），考虑肺栓塞可能继发于高同型半胱氨酸性血症，系代谢障碍或基因异常所致，进一步抽血送武汉某医学检验所检查蛋白C及蛋白S，结果蛋白C 57﹒4%↓（60.0%～140.0%），蛋白S28.9%↓（59.0%～118.0%），最后诊断考虑为蛋白S及蛋白C缺乏症所致深静脉血栓及双下肺动脉栓塞、双下肺多发肺梗死。

三、最后诊断

1﹒蛋白S及蛋白C缺乏症；

2﹒双下肢深静脉血栓形成；

3﹒双下肺动脉栓塞；

4﹒双下肺多发肺梗死。

四、述评

患者系青年男性，首先出现反复双下肢肿痛，开始以左足踝为主，逐渐向上蔓延至大腿，当时无胸闷、气促及胸痛等，到当地医院行B超检查发现左下肢深静脉血栓，予以抗凝等治疗后无明显好转。遂转上级医院住院，予进一步抗凝及其他治疗后好转出院。出院后患者又出现胸闷、气促，伴头晕及咳嗽咳痰，以夜间明显，继而发现右大腿疼痛及右下肢肿胀不适明显，经抗凝治疗后水肿消退。之后患者双下肢仍反复出现肿痛不适，且长期卧床。经一直规律服用抗凝药物后症状消失。入院前10天患者突感持续性胸痛，左侧明显，伴咳嗽咳痰，经过检查血象、凝血功能、胸片、彩超及CT等检查，诊断为“①双下肢深静脉血栓形成；②双下肺动脉栓塞；③双下肺多发肺梗死；④社区获得性肺炎；⑤轻度贫血”成立。住院期间患者查同型半胱氨酸结果稍升高，经血液科会诊认为肺栓塞可能继发于高同型半胱氨酸性血症，考虑系代谢障碍或基因异常所致，经进一步抽血送检蛋白C及蛋白S，结果均明显偏低；结合患者系年轻男性，且临床表现为治疗过程中虽多次出现症状好转，但检查结果显示患者仍无明显诱因反复出现双下肢水肿及新的血栓形成，故诊断蛋白S及蛋白C缺乏症成立。

随着社会的发展和人们生活方式的改变，血栓栓塞性疾病有逐年增加的趋势，在部分发达国家已成为导致人类死亡的首要原因，因此人类正面临着血栓栓塞性疾病的巨大挑战。通常，将使患者易发生血栓栓塞的疾病称为易栓症。按其病因，易栓症又分为遗传性易栓症和获得性易栓症。包括蛋白C（PC）、蛋白S（PS）和抗凝血酶（AT）在内的遗传性抗凝蛋白缺陷是与血栓形成密切相关的易栓症的主要病因，这类疾病的临床表现主要以静脉血栓为主，但也可发生动脉血栓。在静脉血栓栓塞中以深部静脉血栓（DVT）和肺栓塞（PE）最为常见与重要，肺栓塞的病死率占全部疾病死亡原因的第3位，仅次于肿瘤和心肌梗死。Griffin等于1981年首次报道了PC缺陷症导致的家族性易栓症现象。此后，越来越多的有关遗传性PC缺陷症的报道进一步证实PC缺陷症患者是易栓症高危人群。

PC是属于丝氨酸蛋白酶家族的一种维生素K依赖性糖蛋白，主要由肝脏合成，其基因位于2号染色体长臂的q13‐14区域，由9个外显子和8个内含子组成。分别编码羧基谷氨酸结构域、连接区、2个表皮生长因子（EGF1和EGF2）样结构域、包含激活肽的连接片段和重链催化功能域。目前，PC分子与PC系统中的其他大分子成分相互作用的功能结构域尚未完全清楚。当血管受损后，大量的凝血酶首先将PC激活成活化的蛋白C（APC）；凝血酶调节蛋白（TM）则进一步加速PC的激活。APC在PS辅助下，主要通过灭活FⅤa、FⅧa而发挥抗凝作用。此外，PC还可刺激内皮细胞释放纤溶酶原激活剂（t‐PA），促使纤维蛋白溶解。因此，PC在体内抑制血栓形成的过程中，发挥着抗凝和促进纤溶的双重作用。

遗传性PS缺乏是一种常染色体显性遗传性疾病，在亚洲人种中的发病率约为1.12%，远高于白种人中0.16%～0.21%的发病率，见于约7.3%的DVT患者。PS是重要的天然抗凝蛋白，它作为非酶辅因子在活化的蛋白C（activated protein C，APC）灭活活化的凝血因子Ⅴ和Ⅷ的过程中起促进作用。此外，PS还能直接抑制凝血酶原酶和因子Ⅹ酶复合物，并可作为组织因子途径抑制物的非酶辅因子抑制活化的因子Ⅹ，从而发挥非APC依赖的抗凝作用。因此，PS缺乏患者易发生静脉血栓栓塞。据报道，遗传性PS缺乏的杂合子患者较其正常家系成员反复发生静脉血栓栓塞的机会增加10倍。且PS缺乏患者发生继发性DVT的风险增加8倍。在正常人体内，约60%的PS可与补体系统的调节因子C4b结合蛋白形成复合物，只有剩下的40%游离型PS能作为APC的辅因子起作用。根据患者体内总PS和游离型PS水平以及PS活性，遗传性PS缺乏被分为3种亚型：Ⅰ型PS缺乏患者血液中总PS、游离PS抗原水平和PS活性同等降低，Ⅱ型PS缺乏患者PS抗原水平正常但活性降低，Ⅲ型PS缺乏患者总PS抗原水平正常，但游离PS抗原和PS活性均下降。目前已报道的200多种PS基因突变所致的遗传性PS病例中，以Ⅲ型和Ⅰ型最为多见，Ⅱ型极为少见。

临床小贴士

1﹒易栓症又分为遗传性易栓症和获得性易栓症，包括蛋白C、蛋白S和抗凝血酶在内的遗传性抗凝蛋白缺陷是与血栓形成密切相关的易栓症的主要病因。

2﹒在静脉血栓栓塞中以深部静脉血栓和肺栓塞最为常见与重要。

3﹒对小于40岁出现原因不明血栓栓塞事件的患者，以及反复发作DVT和（或）PE及有阳性家族史的患者，应认真考虑先天性易患因素的可能性。

（诸兰艳 刘绍坤）

参考文献

1﹒叶絮，刘晓力，冯莹，等．蛋白S基因突变导致深静脉血栓形成的研究．南方医科大学学报，2011，31（7）：1228‐1231．

2﹒Okada H，Kunishima S，Hamaguchi M，et al﹒A novel splice site mutation in intron C of PROS1leads to markedly reduced mutant mRNA level，absence of thrombin‐sensitive region，and impaired secretion and cofactor activity of mutant proteins﹒Thromb Res，2010，125（5）：e246‐e250﹒

3﹒Mizukami K，Nakabayashi T，Naitoh S，et al﹒One novel and one recurrent mutation in the PROS1gene cause type I protein S deficiency in patients with pulmonary embolism associated with deep vein thrombo sis﹒Am J Hematol，2006，81（10）：787‐797﹒

来源：《呼吸系统疑难病例解析》
作者：陈平 诸兰艳
参编：康乃馨 杨敏 陈平 诸兰艳 康乃馨
页码：132-136
出版：人民卫生出版社