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刘春峰教授:儿童脓毒性休克对心肌功能障碍的影响

来源:    时间:2017年11月15日    点击数:    5星

严重脓毒症及脓毒性休克是PICU中危害儿童生命健康的常见疾病[1]。心血管功能异常在严重脓毒症中的发生率高达70.2%[2],仅次于呼吸系统功能异常。循环不稳定及心功能障碍是脓毒症病情进展的重要原因。由于儿童脓毒性休克伴心功能障碍病死率显著高于无心功能障碍者,因而要更重视儿童脓毒性休克时的心功能障碍[3,4]。

一、 儿童脓毒性休克心功能障碍的诊断方法

脓毒性心功能障碍(septic myocardial dysfunction,SMD),也有人称为脓毒性心肌病(sepsis-induced cardiomyopathy,SIC),目前诊断方法仍主要集中在心脏超声心动图和肌钙蛋白/脑钠肽等心脏生物学指标[5-7]。虽然一些反映压力容量变化的心脏功能检测手段(如肺动脉导管,Picco等)能更精确全面的判断心脏功能,但由于这些方法大多为侵入性操作,且存在并发症的可能性,临床实际工作中难以大范围开展,故目前诊断方法尚有限且不够精准。

尽管目前超声诊断脓毒性心肌病不够完美,但其仍以无创、可床旁操作而广泛应用于临床,研究表明治疗过程中用超声指导液体复苏有助于提高治疗成功率[8]。儿童严重脓毒症及脓毒性休克时,心功能异常的超声呈现多样性,既可单独出现左室或右室的收缩/舒张障碍,又可同时存在收缩舒张异常,且心脏超声变化的意义与肌钙蛋白反映的意义相一致[3,9]。由于心脏超声技术尚处于发展阶段,目前常用的评价左心室局部和整体收缩功能的方法并不完善[10],评价右室功能的准确性更低,且受操作者因素影响较大,在评估方面有一定的局限性;心脏超声检测类似于“快照”,只能反映脓毒症过程中某一时刻的心功能情况,并受液体复苏治疗、机械通气等多方面因素影响,不能实时了解脓毒症时心功能障碍的演变过程。

更重要的是,早在20年前Robotham等[11]学者已指出,左室射血分数反映的是左室收缩和左室后负荷叠加的结果,换言之,如果动脉张力下降,后负荷减低,即使存在左室收缩的严重受损,左室射血分数也可能是正常的。近来有文献报道用心脏超声EF结果来代表脓毒症心肌抑制,进而得出有无心肌抑制与28天病死率不相关的结论[12],作者认为脓毒性休克时的心肌抑制是可逆的,不会对血流动力学或其他器官功能导致不良影响,也不会影响最终生存率,这里的关键问题就是以超声测定的LVEF究竟能否代替心脏整体功能或能否真实反映左心收缩功能。

而最近成人的一项研究认为能反映左室整体收缩功能的左室整体纵向收缩峰值应变(GLS)指标更能准确反映心功能状态,且与脓毒症预后密切相关,同一个研究中LVEF则与预后无相关性[13]。有学者指出[14]:大量研究表明脓毒性心肌病存在已久,用超声测得的左室收缩功能结果由于受到血管麻痹、复苏治疗及正性肌力药的影响,会掩盖真实脓毒性心肌病的存在,且用其来评价脓毒症预后是有局限性的。探索简单实用且能反映预后的心功能指标是今后研究的方向。

二、 脓毒性休克心功能障碍的发病机制

脓毒性休克心功能障碍的发病机制复杂,虽然一直以来进行了大量的基础和临床研究,但目前仍无明确的一种或几种学说能够完美解释,被广泛认可的是许多因素交互作用而共同导致的。尽管可能存在的一些机制已在动物模型上被观测到,但在人类身上仍停留在理论层面。传统研究中较为认可的一些分子机制包括:心肌抑制因子作用、一氧化氮与一氧化氮合酶作用、Toll样受体激活、钙离子失衡、肾上腺素能受体异常、细胞凋亡等。近些年来的关注点在传统机制的基础上又拓展到了能量代谢方面,如线粒体功能障碍和氧化应激反应、自主神经功能紊乱等。此处不对每一种机制做详细介绍,仅就新近研究的热点及争议之处进行阐述。

1. 心肌抑制因子的作用 早期体外实验已观察到,将大鼠心肌细胞置于脓毒性休克患者的血清中可致其缩短速率和幅度显著降低,而正常患者的血清无此作用,被学者们较为公认的心肌抑制因子包括TNF-α、IL-1β、IL-6等。近期Landesberg等人[15]发表在CHEST的研究结果对以往的理论提出了挑战,他们称严重脓毒症及脓毒性休克时,血清中的细胞炎症因子与患者心功能障碍不相关。然而很快就有学者提出了质疑[16],他们参考以往的研究结果指出,此研究者收集血清的时间可能已错过炎症因子的高峰期,且即使血中的炎症因子水平较高,也应考虑已经造成的心肌损伤后的延迟效应,故此结论有待商榷。Gao[17]等在盲肠结扎脓毒症模型中观察到小RNA-146a(miR-146)对心脏功能具有保护作用,发现miR-146可通过抑制NF-κB活性进而抑制IRAK及TRAF6在心肌的表达,减少血浆及腹腔液中炎症因子的含量,同时也减少了中性粒细胞及巨噬细胞在心肌的浸润,通过炎症抑制作用达到心肌功能保护,再次证实炎症反应及炎症因子是造成心功能障碍的重要原因之一。Carmona等[18]在脓毒性休克儿童中观察kappa-B表达及细胞因子血清水平是否与心肌功能障碍和病死率相关,根据入院第一天时EF值将20个患者分成1组(EF<45%)及2组(EF>45%),结果发现第一天1组患者TNF-α和IL-10水平显著升高,并发症及病死率也显著增高,死亡患者有较高的TNF-α浓度,所以作者认为TNF-α和IL-10参与了脓毒性休克患儿心功能障碍的发生,而且TNF-α与病死率相关。

2. 钙离子失衡的作用 Hobai等[19]对相关文献进行综合分析总结指出,脓毒性休克心功能障碍时钙离子失衡可能与以下因素有关:L型钙通道减少、肌浆网钙泵(SERCA)受抑、RyR受体异常导致的钙渗漏增加以及肌丝对钙敏感性的下降。以上几点综合可导致细胞收缩需要钙参与时钙释放不足,细胞舒张需要钙回摄时剩余钙过多,加之肌丝对钙的敏感性下降,进而出现心肌收缩或(和)舒张障碍。然而这些因素的具体产生机制仍然不明,需要更多的研究来探索及证明。

3. 线粒体功能障碍的作用 能量代谢在疾病中的作用是近几年来的研究热点,作为能量代谢的主要场所,线粒体功能障碍在脓毒性休克心功能障碍中的作用被逐渐挖掘。Cimolai等[20]总结了近年来的研究结果表明:脓毒症时氧自由基及一氧化氮的增加可直接导致氧化应激或亚硝基化损伤,从而阻断氧化磷酸化复合物的生成,引起氧耗降低及线粒体膜电位下降,膜电位下降可导致解偶联蛋白引起的线粒体质子漏,钙超载可使线粒体膜通透性转换孔开放直接导致线粒体内膜的氧化应激损伤。上述改变的结果是线粒体ATP再生障碍,能量枯竭,从而引发心肌收缩障碍。此外,线粒体自噬的发生可以促进其修复自身衰老,加速线粒体再生,从而起到保护心肌功能的作用,此过程与过氧化物酶体增生物激活受体γ共激活因子活性增强有关,但自噬过度也会造成线粒体的损伤。

三、 儿童脓毒性休克心功能障碍与预后的关系

有关儿童脓毒性休克心功能障碍的评价研究较少,更多的相关研究有待于进一步开展。儿童脓毒性休克存在可逆的左心收缩力损害、射血分数降低及短轴缩短速率与入院时肌钙蛋白、心肌壁运动异常有密切关系[21-23]。Ray等[3]采用经胸超声方法对PICU内收治的30例脓毒性休克患儿在入院24小时内进行心功能评估。结果发生左心收缩和(或)舒张功能障碍占53%(16/30),11例(37%)出现收缩功能障碍,10例(33%)出现舒张功能障碍,5例(17%)兼有收缩及舒张功能障碍。心肌收缩和(或)舒张功能障碍与心肌肌钙蛋白水平及肾损害显著相关,但与器官功能障碍及住院时间无显著相关,这项研究说明心功能障碍在儿童脓毒性休克中很常见,但由于例数较少而且不是动态观察心功能,因此不能准确反映心功能障碍与预后的关系。Ranjit[8]等用多种方法观察儿童脓毒症休克血流动力学尤其是心脏功能(包括临床、侵袭性监测及床旁超声),作者历经4年观察了48例经液体复苏40ml/kg仍有低血压的脓毒性休克患者,临床观察发现21例患者为冷休克,27例为暖休克,41例(85.5%)有创血压监测有血管扩张性休克,包括14例最初为冷休克的患者。在这项研究中,左心收缩功能障碍根据EF值分为4个等级,正常心功能:收缩力良好,EF56%~78%;轻中度损害:心肌收缩力减弱,EF30%~55%;严重心功能损害:左心扩大收缩严重减弱,EF<30%;高动力状态:心肌收缩力增强,EF>78%。舒张期功能则以二尖瓣E/A比值来判断。右心功能障碍则以右心扩大超过左心内径,且有异常室间隔矛盾运动。超声发现左心室和右心室功能障碍占39.6%,另外低血容量占33%。有3例患者第1天心功能正常,第3天出现心功能障碍,心脏超声及有创血压监测使液体复苏、正性肌力药物、升压药在87.5%的患者得到更精确调整,46例休克得到纠正(96%),44例痊愈出院(91.6%)。有心功能障碍的休克患者死亡数虽然多于无心脏功能障碍的患者,但无统计学差异。有无心功能障碍在中心静脉血氧饱和度、需要气管插管的例数都无显著差异,但有心脏功能障碍患者液体过负荷及肺水肿的人数显著高于无心脏功能障碍患者。本研究提示用床旁超声能及时判断休克难以纠正的原因是心功能障碍还是低血容量,以利调整治疗策略,可能对最终预后有益。

综上,儿童脓毒性休克时心功能障碍很常见,目前诊断方法仍主要集中在超声心动图和肌钙蛋白/脑钠肽等心脏生物学指标等。脓毒性休克心功能障碍的发病机制复杂,目前被广泛认可的是许多因素交互作用而共同导致的。传统研究中较为认可的一些分子机制包括:心肌抑制因子作用、一氧化氮与一氧化氮合酶作用、Toll样受体激活、钙离子失衡、肾上腺素能受体异常、细胞凋亡等。有关儿童脓毒性休克心功能障碍的评价研究较少,更多的相关研究有待于进一步开展。

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刘春峰,医学博士,中共党员,中国医科大学附属盛京医院主任医师、教授,擅长儿科重症及呼吸系统疾病诊治。现任中华儿科学会急救学组委员,《中国实用儿科》杂志、《小儿急救医学》杂志、《实用临床儿科》杂志、《国外医学儿科分册》等编委。参与编写论著6部,其中3部为副主编,发表论文30余篇,主持省部级课题专项研究三项,获卫生部科技进步二等奖及三等奖各一项,获辽宁省科技进步奖一项。

 

 

来源:人民卫生出版社《临床知识》约稿
作者:刘春峰,中国医科大学附属盛京医院主任医师;杨妮
编辑:环球医学资讯贾朝娟
 

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