特发性肺含铁血黄素沉着症（idiopathic pulmonary hemosiderosis，IPH）是一种罕见的弥漫性肺泡内出血性疾病（diffuse alveolar hemorrhage disease，DAH），病因未明。本病于1865年由Virchow首先描述，IPH多发生于10岁以下儿童，尤以1～2岁居多，成人病例较少见。

目前我国尚未有确切的发病率统计。临床上以反复发作咯血、缺铁性贫血和弥漫性肺浸润性病变三联症为特征。当肺毛细血管破裂出血，红细胞破坏，其中珠蛋白部分被吸收，肺泡巨噬细胞在出血36～72小时内将血红蛋白中的铁转化为含铁血黄素，含铁血黄素巨噬细胞在4～8周后沉积在肺内并引起反应，这一过程称为含铁血黄素沉着。持续或反复发作的肺内出血均会导致肺含铁血黄素沉着。DAH的相关疾病有很多，对于未找到病因的DAH，称之为特发性肺含铁血黄素沉着症（IPH）。

【病例介绍】

1﹒病例1

患儿，男，1.5岁。以“咳嗽20余天，加重伴呼吸困难4小时”为主诉入院。入院前20余天咳嗽，低热，体温37.8℃，伴食欲缺乏，当地医院诊为支气管肺炎，静脉滴注青霉素治疗无好转，近4天咳嗽加重伴呼吸困难、面色苍白，当地以“肺炎合并心力衰竭”转我院。

体格检查：T 38﹒2℃，R 64次／分，面色苍白，口周发绀，双肺底可闻及细湿啰音，心率172次／分，心音低钝，肝肋下3c m，剑突下2c m，脾不大，双下肢轻度水肿。

辅助检查：血常规WBC 10﹒20 ×109／L，红细胞2.72 ×1012／L，血红蛋白86g／L，网织红细胞4%；X线胸片示双肺野弥漫小片状密度增高影，模糊不清。胃液中于第3次检出含铁血黄素巨噬细胞，确诊为IPH。

2﹒病例2

患儿，女，11岁。以“反复咳嗽、咯血痰，伴面色苍白2年，再次发作1周”为主诉入院。2年前反复咳嗽、咯血痰，面色苍白、乏力，每1～2个月发作1次，感冒可诱发。当地医院曾诊断“肺炎”、“粟粒型肺结核”、“贫血”等，经多次治疗无效。近1周因发烧、流涕后再次发作而来就诊。

体格检查：一般状况良好，面色苍白，呼吸平稳，无发绀，无三凹征，双肺呼吸音粗，无干湿啰音。心音有力，律整，心率108次／分，心尖部可闻及Ⅱ级柔和收缩期杂音。肝脾不大，无杵状指趾。

辅助检查：WBC 8﹒9 ×109／L，RBC 2﹒51 ×1012／L，Hb 84g／L，网织红细胞2%；胸片：双肺透过度不良，呈毛玻璃样，两肺中下野和中内带有大小不等、密度不均、边界模糊的片影（图2‐3）；于胃液（图2‐4）和肺泡灌洗液（图2‐5）中找到含铁血黄素巨噬细胞，确诊为IPH。

 

图2‐3 两肺中下野和中内带有大小不等、密度不均、边界模糊的片影

 

图2‐4

图2‐5

 

3﹒病例3

患儿，男，2岁。以“面色黄白，反复轻咳，间断不规则低热4个月”为主诉入院。4个月前发现面色苍白，有时轻咳，间断低热，体温37.6～38.2℃。在当地医院检查发现肝脾大，贫血、黄疸，网织红细胞增高，骨髓为溶血性骨髓象，直接Coombs试验阳性。诊断为自身免疫性溶血性贫血、上呼吸道感染，给予激素及输血治疗，好转出院。此后类似症状反复发作3～4次，遂来我院就诊。

体格检查：精神状况可，贫血貌，呼吸45次／分，无发绀，双肺无啰音。心音有力，心率110次／分，心尖部闻及Ⅰ～Ⅱ级柔和缩鸣。肝肋下2c m，脾肋下1.5c m。

辅助检查：RBC 2﹒10 ×1012／L，Hb 70g／L，网织红细胞6%；总胆红素74μmol／L；胸片：双肺弥漫性密度增高影，边界模糊；胃液中于第5次检出含铁血黄素巨噬细胞。

确定诊断：特发性肺含铁血黄素沉着症。

【治疗措施】

1﹒皮质激素治疗目前以皮质激素为首选。急性期症状重者静脉滴注甲泼尼龙2～4mg／（kg •d），3～5天症状减轻后，改口服泼尼松1～2mg／（kg •d），症状完全缓解后2～3周上述剂量逐渐减量，至最低维持量以能控制症状为标准，维持时间至少3～6个月。症状较重者，X线病变未静止及减药过程中有反复的患者，疗程延长至1～2年。本文病例2，因重症，给予甲泼尼龙2mg／（kg •d）静脉注射3天。待症状减轻后，改口服泼尼松1～2mg／（kg •d），4周以后逐渐减量，用最低量维持控制症状，疗程1～2年。

2﹒病例2给予激素治疗的同时，用去铁敏25mg／（kg •d），分2次肌内注射。去铁敏可与铁离子结合成极稳定的可溶性络合物，每天可排除铁2～10mg，以防止过多的铁对肺的损害。

3﹒病例2于入院第2天出现大咯血，每次50～70ml新鲜血凝块，经予垂体后叶素5U溶于50ml葡萄糖液中快速静脉滴注，每4小时重复1次，至咯血缓解，共用3次。

【诊治评述】

1﹒IPH发病机制尚未明确，目前倾向认为与免疫功能异常相关。多数学者认为，抗原‐抗体复合物介导的肺泡自身免疫性损伤，致使肺泡毛细血管通透性增加，导致肺小管出血，可能是IPH最为重要的发病机制。其病因可能涉及自身免疫因素、牛乳过敏、遗传因素、肺泡毛细血管结构异常。目前许多学者倾向于本病为自身免疫性疾病。有学者观察到，临床上约有25%生存期超过10年的IPH患者相继发生如自身免疫性甲状腺炎、自身免疫性溶血性贫血、幼年特发性关节炎等自身免疫性疾病。临床上不少IPH病例经用肾上腺皮质激素和（或）免疫抑制剂治疗有效。

2﹒IPH主要病理改变为肺泡毛细血管出血、大量红细胞和渗出液浸润肺泡及肺间质、含铁血黄素沉着、肺泡间隔纤维细胞增生以及巨噬细胞反应。短期内肺出血可吸收，随着肺出血次数和量的增多，肺内含铁血黄素亦相应增多，肺间质纤维化加重可导致慢性肺源性心脏病。

3﹒IPH的临床表现典型的临床表现为贫血、咯血和肺浸润的三联症，但在儿童常以不能解释的缺铁性贫血为最早的临床表现，多缺乏呼吸道症状。

临床上可分为三期：急性出血期、慢性反复发作期、静止期或后遗症期。

（1）急性出血期：突然发病，发热、咳嗽、咯血、面色苍白、乏力、气促、呼吸困难、发绀、心悸、心动过速等，而咯血最具有诊断意义。咯血可呈痰中带血，也可大量咯血。此期肺部体征不尽相同，可无体征或有少许湿啰音、哮鸣音，也可有肺部实变体征。本期一般持续2～4天。

（2）慢性反复发作期：长期或复发性咳嗽、咯血、胸痛、喘息及低热为特征。部分患儿可出现肝脾大、黄疸、杵状指（趾）。可表现为：①心肌炎型：心脏增大，心音低钝，心电图异常；②急性肾炎型：有高血压和肾功能不全改变。病程多在6～12个月以上。

（3）静止期或后遗症期：稍有咳嗽、气促，常无咯血或贫血。病程后期可并发肺动脉高压、肺心病和呼吸衰竭。

4﹒实验室检查

（1）血象：表现小细胞低色素性贫血。大部分患儿在诊断时存在不同程度贫血，以中、重度贫血居多，网织红细胞增多。网织红细胞的反复升高提示可能有反复肺内出血。

（2）铁代谢检查：血清铁、铁饱和度和血清铁蛋白浓度降低，总铁结合力升高，骨髓涂片可有铁储备不足。

（3）血液学检查：血清胆红素增高，红细胞沉降率增快。直接Coomb试验、冷凝集试验、嗜异凝集试验可呈阳性。

（4）肺含铁血黄素细胞：痰液、胃液、支气管肺泡灌洗液（BALF）可见含铁血黄素细胞。对于可疑病例，应反复多次检查以提高阳性率，而且痰液、胃液含铁血黄素细胞阴性者，可做支气管肺泡灌洗，BALF检测含铁血黄素细胞的阳性率高。

巨噬细胞中充满含铁血黄素颗粒，即使在没有咯血的患者中也可出现，具有重要的诊断意义。

5﹒肺功能早期肺功能正常，随着病情进展可以有限制性通气功能障碍和弥散功能障碍。部分患者的肺功能异常可在肺出血吸收后恢复正常。

6﹒影像学检查

（1）急性肺出血期：表现为两侧肺野透亮度明显降低，呈毛玻璃样改变及大片云絮状阴影，以肺门及中下肺野多见，两侧基本对称，肺尖、肋膈角及肺底累及不明显，可出现支气管充气征。肺部病变多在1～2周内明显吸收，有时可延续数月或反复出现。

（2）肺出血静止期：急性肺出血静止期表现为正常或两肺纹理增多、紊乱。慢性肺出血静止期可见肺内散在数量不等的粟粒样阴影。

（3）慢性期急性发作：两肺广泛分布的小结节影及细小的网状影。随着病变进展，网状影渐渐增多、变粗。若有新鲜出血，则在细网状影的基础上，同时有磨玻璃影出现。

（4）慢性迁延后遗期：表现为肺野呈粗网状改变，弥漫性结节影像或粗条索状影像，可有小囊样透亮区或纤维化改变（蜂窝状肺）。心影呈普大型。HRCT在显示肺间质性病变的网状阴影、小结节阴影、毛玻璃样阴影、肺气肿和细支气管病变时优于常规CT和X线平片。因此，对IPH患儿选择HRCT检查，可以在诊断、病情判断和疗效观察方面为临床提供更大的帮助。

7﹒IPH的诊断要认识和掌握三大特征：①反复发作咳嗽、气促和（或）咯血，渐进性小细胞性贫血伴网织红细胞增加；②有少量咯血，与咯血程度不相称的贫血或轻微呼吸道感染后出现不能解释的贫血或急性肺部体征；③X线片表现为4个类型：毛片型、间质浸润型、网状形及晚期肺间质纤维化，出现肺动脉高压和肺心病。临床怀疑IPH时，要从痰液或胃液中反复查含铁血黄素细胞，以提高阳性率。

8﹒鉴别诊断IPH临床及胸部影像表现有一定特点，但缺乏特异性，常需与以下疾病相鉴别：

（1）肺炎：IPH急性出血期病灶与肺炎的渗出病灶相似，但肺炎多分布于肺野中内带，常伴有肺气肿，且多有发热，一般无贫血改变；IPH多数双肺透光度减低，呈磨砂玻璃样改变，少有发热。

（2）肺结核：IPH的小结节在肺尖、肋膈区、肺外带分布较少。粟粒型肺结核结节影分布较IPH均匀，形态密度较一致，部分可见钙化，结合实验室检查可明确诊断。

（3）营养性缺铁性贫血（IDA）：均有小细胞低色素性贫血，血清铁与铁饱和度均下降。但两者病因不同，IDA为铁摄入不足或者需求过多导致造血原料不足造成贫血。IPH则为体内铁分布异常，电镜下肺泡及间质可见含铁血黄素巨噬细胞，肺基底膜有铁蛋白沉积，造成铁丢失而致贫血症状。

（4）溶血性贫血：少数IPH出现巩膜轻度黄染，同时伴有网织红细胞增高时易误诊为溶血性贫血，IPH的病变一方面由于许多患者无明显咳嗽等呼吸道症状，仅表现为缺铁性贫血；另一方面由于肺内出血并保留于体内，所产生贫血常伴网织红细胞升高、尿胆原增多，故易误诊为溶血性贫血。但IPH黄疸轻微，Coomb试验阴性，结合胸片及病史特点，加以区别。

（5）朗格汉斯细胞组织细胞增生症：主要是勒雪病，双肺弥漫性间质浸润和网结影见于病程早期，易致间质和纵隔气肿，且其典型临床表现与IPH明显不同。临床常合并有肝、脾、淋巴结肿大及皮肤、骨骼的改变。实验室检查：嗜伊红细胞对诊断有特异性。

（6）Good Paster综合征：此病的肺内表现及病理过程均与IPH相似，同样是一种肺泡毛细血管出血性疾病。与IPH不同的是此病合并有肾小球肾炎。出现肾功能异常，常有镜下血尿、蛋白尿及血清肌酸肝升高。

9﹒治疗

（1）激素：国内外较为一致的看法，仍选肾上腺皮质激素。急性期尽早使用激素能改善症状，降低毛细血管的通透性，迅速起到止血作用，从而保护肺功能和减少肺纤维化形成。剂量剂型选定：一般病例泼尼松口服，1～2mg／（kg •d）；重症病例，甲泼尼龙2～4mg／（kg •d），每6小时静滴1次，病情好转后改泼尼松口服，2～3周后，待血红蛋白升至正常、临床症状好转后，逐渐减至最小有效量，维持1～2年。服药中又发作需重新增大剂量，一般疗程为6个月，如有反复发作者疗程需1～2年，若过早停药易复发。停用肾上腺皮质激素指征：临床及实验室检查恢复至少1年。

目前，国内外均有采用激素吸入性疗法取得一定疗效的报道，当口服激素使病情缓解，为减轻全身应用激素带来的不良反应时，可在口服激素逐步减量到一定维持剂量并控制症状3个月左右加吸入激素治疗。布地奈德具有较高的糖皮质激素受体亲和力以及较强的首过代谢和较短的半衰期，其局部抗感染活性高，故布地奈德在患有炎症性肺疾病的患者中有着广泛、显著的局部抗炎作用，可作为特发性肺含铁血黄素沉着症治疗的一种有效方法，可使症状长期缓解。布地奈德（budesonide）雾化混悬液的剂量范围为200～400μg／d。

（2）免疫抑制剂：用激素治疗病情不见好转或有严重副作用者，可加用或单用免疫抑制剂，如硫唑嘌呤，2.5mg／（kg •d），持续6周后可减为1.25mg／（kg•d）。

（3）去铁剂：可选用去铁敏25mg／（kg •d）分2次肌内注射，去铁敏可与铁离子结合，形成稳定的络合物，排除肺内过多的铁，但疗效尚未肯定。

（4）输血和铁剂治疗：可改善因失血引起的贫血，但可增加肺脏铁沉积，进一步损害肺功能，故应慎用。

（5）中药疗法：根据中医辨证给予中药治疗，可改善急性期症状，纠正贫血，减少肺内含铁血黄素沉着，增加机体抵抗力均有益。

10﹒预后本病的预后多数报道IPH患儿50%于临床发作后5年内死于急性肺出血或呼吸衰竭。IPH病程呈反复性和自发性缓解，偶有病例可完全恢复，而早期治疗可明显提高治愈率。北京儿童医院报告20%病例治愈。我院所观察的10例中1例住院期间死于急性呼吸衰竭，随访7例，目前均存活，其中3例存活5年以上，余4例存活10年以上，并且有2例在临床、肺功能及胸片上均显示完全治愈，故治愈的可能高于20%。尽早诊断、合理地运用药物治疗可能有助于改善预后。

【临床经验】

IPH为一种少见疾病，往往由于临床医师对此病认识不足而误诊。病例1因以咳嗽、呼吸困难为主，且因小儿年龄小，不能将血痰咳出，而误诊为肺炎合并心力衰竭。病例2因临床医师对此病认识不足，片面孤立地把咳嗽、咯血及胸片表现当作呼吸道疾病，未把贫血与之相联系，而误诊、漏诊。病例3以溶血性贫血表现为主，呼吸道表现不明显，经激素治疗及输血，病情暂时得到缓解或消失，使医师产生错觉，被假象所迷惑。笔者结合国内多家医院关于IPH误诊报道，总结出以下误诊原因：

（1）对IPH认识不足：这是导致误诊、漏诊的主要原因。因IPH在临床上是一种少见疾病，无特异性临床表现，往往与呼吸系统疾病相类似，加之胸片改变多样化，临床易误诊为肺炎、肺结核、支气管扩张。有的仅以贫血征象为主，表现为缺铁性贫血或溶血性贫血，多为中重度贫血，而呼吸系统表现不明显。另外，年龄小的患儿不能咳痰。而有的患儿早期不表现咯血，这是由于经常性的肺出血抑制了咳嗽反射，或血和黏液在气道上皮形成一层薄膜，使呼吸道黏膜不受刺激，因而许多患儿可无明显咳嗽等呼吸道症状，仅表现为缺铁性贫血，易被误诊。另一方面，由于肺出血并保留在体内，故产生贫血伴网织红细胞增高、血胆红素增高，易误诊为溶血性贫血。因而缺乏与其他系统疾病相鉴别的依据，如果临床医师对本病缺乏足够认识和警惕，仅凭单一第一印象，造成对IPH的误诊、漏诊。

（2）诊断思维局限：临床医师因工作繁忙（尤其是门诊医师），没有能全面、系统地询问病史和查体，未认真、仔细分析病情，按照临床常见病、多发病草率地作出错误的诊断。而有一些病房医师，也因没有仔细分析病情，受门诊医生的误导，使诊断思维受到局限，导致临床医师孤立地看待IPH患儿出现的症状、体征，而不是把所有的临床表现联系起来，用“一元论”来解释疾病的临床表现，这也是造成IPH误诊、漏诊的重要原因。

（3）某些IPH的症状经对症治疗可暂时缓解，造成临床假象，使一些医师被假象所迷惑，不再追其根源，导致临床上长期误诊、漏诊。

【诊治关键】

IPH预后的关键在于早期诊断，尽早控制急性发作，减少复发，保存肺功能，否则贻误时机，肺功能出现不可逆改变，将严重影响预后。因而有必要提高对发病的认识。我们认为出现以下情况时应高度疑诊本病，并及时作进一步检查。

1﹒反复出现呼吸道症状和咯血，除考虑常见病外，还应想到本病。

2﹒呼吸道症状及胸片表现明显，肺部体征轻，三者不相吻合时，或有时呼吸道症状明显，而X线胸片却正常。

3﹒X线胸片多样化，在疾病早期静止期，仅有肺纹理增多；在出血期，胸片可出现絮状结节状阴影或呈毛玻璃样改变。发作次数增多可出现网状或粟粒状改变。IPH病灶大小不一、浓淡不均、边缘不清，动态观察阴影可在2～4天内消散或重现。

4﹒贫血合并咯血，或不明原因反复出现贫血。

5﹒在诊治过程中有反复发作呼吸道症状伴贫血，肺部X线时隐时现改变。

6﹒在有上述情况时，要多次反复查找痰或胃液中的含铁血黄素巨噬细胞，有时1～2次查不到，故查找时要耐心、仔细。

 

来源：《儿科急重症与疑难病例诊治评述》
作者：尚云晓 薛辛东
参编：袁壮 蔡栩栩 李玖军 孟淑珍 舒林华
页码：112-114
出版：人民卫生出版社