32岁男性，25岁时初次发现巩膜黄染，至今长达7年。曾辗转多家医院就诊，均未能明确诊断。曾间断给予护肝治疗，但多次复查胆红素均未见下降。该患者无肝炎病史，也无毒物接触史。该男子究竟患有何种疾病？

患者，男，32岁，汉族人。主诉:反复巩膜黄染7年余。

入院情况:患者于最近7年反复巩膜黄染，无腹痛、腹泻、腹胀、发热，无皮肤瘙痒。多次查血生化提示:总胆红素(TBIL)波动于50～80μmol/L，其余指标正常，先后至多家医院就诊未能明确诊断，曾间断给予“护肝药”治疗，但多次复查胆红素均未见下降，遂就诊我院。患者发病以来，食欲、精神状态均正常。患者既往体健，否认肝炎病史，否认毒物接触史，家族史及个人史:无特殊。入院查体:T 36.8℃，P 75次/分，R 20次/分，BP 115/75mmHg。一般情况良好，体型中等，全身皮肤无黄染，巩膜轻度黄染，无肝掌及蜘蛛痣，未见皮疹及出血点。心肺听诊无异常。腹平坦、柔软，无腹壁静脉显露，全腹无压痛，腹部无包块，肝脾肋下未触及，Murphy征阴性，肾区无叩击痛，移动性浊音阴性。肠鸣音正常，4次/分。入院后实验室检查:血常规、尿常规、大便常规及隐血阴性，总胆红素74.2μmol/L，非结合胆红素59.4μmol/L，丙氨酸转氨酶22U/L，天冬氨酸转氨酶26U/L，碱性磷酸酶45U/L，γ-谷氨酰转肽酶36U/L，尿素5.8mmol/L，肌酐80μmol/L。

初步诊断:黄疸原因待查。黄疸的原因包括以下几种:①溶血性黄疸:由于大量红细胞被破坏，形成大量的非结合胆红素，超过肝细胞的摄取、结合与排泄能力，使得非结合胆红素在血中潴留，超过正常的水平而出现黄疸。患者黄疸一般较轻，急性溶血时可有发热、寒战、头痛、呕吐、腰痛等症状，并有不同程度的贫血和血红蛋白尿，慢性溶血时多为先天性，除贫血外还可有脾大。②肝细胞性黄疸:各种使肝细胞广泛损害的疾病均可发生黄疸，如病毒性肝炎、肝硬化、中毒性肝炎等，多有疲乏、食欲减退等表现。③胆汁淤积性黄疸:又分为肝内性和肝外性，前者见于肝内泥沙样结石、寄生虫病、药物性胆汁淤积、病毒性肝炎、原发性胆汁性肝硬化等疾病，而后者见于胆总管结石、狭窄、炎性水肿、肿瘤等。临床多表现为皮肤暗黄色甚至黄绿色，伴皮肤瘙痒，尿色深，粪便颜色变浅。④先天性非溶血性黄疸:系由于肝细胞对胆红素的摄取、结合和排泄有缺陷所致的黄疸。

鉴别诊断:该患者青年时期即发病，至今已有7年，主要表现为血生化异常，胆红素轻度升高，ALP、GGT均正常，无皮肤瘙痒、大便颜色变浅等症状，病程较长，因此肝外胆道阻塞引起的黄疸(胆总管结石、狭窄、炎性水肿、蛔虫等阻塞)，肝内胆汁淤积引起的黄疸(药物性胆汁淤积、原发性胆汁性肝硬化、药物性胆汁淤积等)的可能性基本可以排除;患者无疲乏、食欲减退，且ALT、AST均正常，肝细胞性黄疸也基本可以排除。

因此患者拟诊“黄疸原因待查”，且以非结合胆红素升高为主，要考虑的诊断主要为两大类:①溶血性黄疸;②先天性非溶血性黄疸。同时为了进一步排除其他原因所致黄疸，必要的检查包括网织红细胞计数、溶血相关检查(Ham试验、Coombs试验、尿含铁血黄素试验)、常见的病毒肝炎标志物、自身免疫性肝病抗体谱、凝血功能检测、肿瘤标志物，腹部B超或CT、胃镜。

诊疗经过:辅助检查:胸片及心电图正常，网织红细胞计数正常，葡萄糖6-磷酸脱氢酶正常、Ham试验(－)、Coombs试验(－)，尿含铁血黄素(－)，HAV IgM(－)、HBV(－)、HCV(－)、HEV IgM(－)、巨细胞病毒(－)、EB病毒(－)、抗核抗体(－)、自身免疫性肝病抗体谱(抗线粒体抗体、抗肝肾微粒体、抗可溶性肝抗原)(－)、甲胎蛋白(－)，凝血酶原时间/凝血酶原活动度正常，腹部B超未见胆结石及胆管扩张，CT未见明确占位性病变，胃镜:慢性浅表性胃炎，血生化提示:ALT、ALP正常，TBIL 74.2μmol/L，IBIL 59.4μmol/L。首先排除肝外胆管梗阻、自身免疫性肝病、脂肪性肝病，患者多次血生化提示非结合胆红素升高为主，不伴有转氨酶的异常，排除病毒性肝炎，患者未服用相关伤肝药物病史，亦无寄生虫接触史，排除药物性胆汁淤积及寄生虫感染引起的胆汁淤积。

目前诊断重点考虑先天性非溶血性黄疸:该组疾病临床上少见，主要包括以下四种疾病，①Gilbert综合征:系由于肝细胞摄取非结合胆红素功能障碍，致血中非结合胆红素升高而出现黄疸，肝活检无异常。②Crigler-Najiar综合征:是一种少见的，发生于新生儿和婴幼儿的遗传性高胆红素血症，系由于肝细胞缺乏葡萄糖醛酸转移酶，导致血中非结合胆红素不能形成结合胆红素，从而出现非结合胆红素升高。③Rotor综合征:系由于肝细胞对摄取非结合胆红素和排泄结合胆红素存在先天障碍致血中结合胆红素升高为主，肝活检无异常。④Dubin-Johnson综合征:系由于肝细胞对结合胆红素向毛细胆管排泄发生障碍致血清结合胆红素升高，肝活检可见黑褐色素沉着。以上四种疾病的鉴别主要有以下3个关键点:①患者发病年龄及胆红素升高的程度;②根据胆红素升高的类型来判断，是以非结合胆红素升高为主，还是以结合胆红素升高为主;③肝穿刺活检是否出现异常色素颗粒沉着。

我们再次复习一下该患者的病史特点:①青年男性，25岁初次发现巩膜黄染，至今长达7年;②无常见肝病相关临床症状及体征;③实验室检查提示胆红素升高，且以非结合胆红素升高为主，数值均小于100μmol/L，反映肝细胞损伤及胆管损伤的酶学指标均正常，且常规护肝治疗无效。再结合前述四种先天性非溶血性黄疸的特点，重点考虑Gilbert综合征。为了进一步排除少见疾病引起的黄疸，建议患者完善肝活检，患者最终未能接受活检。至此，给予经验性治疗，口服苯巴比妥30mg、每日3次、疗程2周，两周后复查血生化，TBIL降至25μmol/L，停药后随访3个月，患者再次出现黄疸，肝功能提示:总胆红素67μmol/L，非结合胆红素56μmol/L，根据该患者口服苯巴比妥有效，停药后非结合胆红素再次升高这一特点明确诊断。

最终诊断:Gilbert综合征。

文献复习:Gilbert综合征由Gilbert在1901年首次报道，是一种常染色体隐性遗传性疾病，其本质是胆红素葡萄糖醛酸化的一种正常遗传变异体，表现为非溶血性的非结合性高胆红素血症，而肝脏无器质性病变，为一良性疾病。患者多在20岁或30岁后才被诊断，青春期前得到确诊的很少，男女之比约为6∶1。目前研究认为Gilbert患者是由于尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UGT)活力下降(仅为正常人的20%左右)，从而导致非结合胆红素向结合胆红素转化障碍，从而导致血中非结合胆红素升高。

该综合征患者中大部分人除黄疸外无其他症状，因偶然进行实验室检查或家族史调查时才发现异常。其他症状可能是非特异性的，且多种多样，如不明原因的上腹不适、乏力、消化不良、疲劳等。部分患者表现为长期、间歇性、轻度黄疸、血清总胆红素一般介于25.5～51μmol/L，很少超过100μmol/L，常因疲劳、应激、饮酒、感染和高热等因素影响而升高。

临床上发现轻度慢性非结合胆红素血症时，提示可能是Gilbert综合征，应继续追踪其家族史，并排除其他肝脏或血液病如贫血。尤其必须注意要明确这种慢性非结合胆红素升高并非继发于一些获得性疾病如心脏病、脂肪肝、酒精中毒、肝硬化、胆道疾病、病毒性肝炎、恶性肿瘤、感染等。鉴于上述考虑，对于一个基本无症状患者作出假定为Gilbert综合征的诊断可以依据以下几点:①重复多次检查均有非结合胆红素升高，一般不超过100μmol/L;②血细胞计数、血涂片检查及网织红细胞计数结果均正常;③血清ALT、AST、ALP、GGT，空腹胆汁酸水平正常;④排除了其他病理状态;⑤肝活检组织正常;⑥预后良好，苯巴比妥治疗有效。在排除了溶血性黄疸和肝细胞性黄疸的前提下，该病主要需要和其他遗传性高胆红素血症相鉴别，具体见表1。

表1遗传性胆红素代谢和转运障碍相关疾病的鉴别

该病起病隐匿、症状轻微、临床表现无特异性，缺乏特异性实验室检查，诊断困难，以及部分医师对该病认识不足使许多患者被误诊为“肝炎”而长期治疗，增加了患者的心理及经济负担。作为一种酶诱导剂，苯巴比妥通过增加UGT活性，可降低血清胆红素水平，但停药后疗效不持久，长期用药有严重副作用。一旦作出诊断，最主要的处理环节是让患者了解该病的良性性质，它不是继发于其他疾病，而且预后良好，没有必要做进一步的检查。对该病患者应做好心理疏导工作，正确认识该病，放下思想包袱，并养成正确的生活和饮食习惯，尽量避免饥饿、饮酒、劳累、感染等诱发因素使黄疸加重;并应做好进一步的随访工作，以观察该病对患者的远期影响。

（尧颖　辛永宁）

参考文献

1.池肇春．黄疸的鉴别诊断与治疗．北京:中国医药科技出版社，2006: 35-49．

2.彭向欣，王泰龄．16例Gilbert综合征患者的临床，病理特征和基因分析．中华肝脏病杂志，2008，16 (5): 372-374．

3.周福平，胡和平，于凤海，等．Gilbert综合征24例临床分析．临床内科杂志，2005，22(10): 681．

来源：《消化科病例分析:入门与提高》
作者：辛永宁 柏愚
页码：323-326
出版：人民卫生出版社