72岁男性患者，因脑血栓后遗症长期卧床，2周前进食后出现呛咳，未行特殊处理，后因“咳嗽、咳痰2周，加重伴发热3天”入院。体温最高达38.8℃，究竟是何病作怪？

基本情况
【病史摘要】
患者，男，72岁，因“咳嗽、咳痰2周，加重伴发热3天”入院。

患者因脑血栓后遗症长期卧床，2周前进食后出现呛咳，未行特殊处理。2日后，患者咳嗽、咳痰逐渐加重，于院外给予环丙沙星联合头孢菌素（具体不详）静脉滴注一周，未见明显好转。3日前，患者出现发热，体温最高达38.8℃，为求进一步治疗收入院。

查体：体温37.8℃，心率90次／分，呼吸24次／分，血压135／70mmHg。自主体位，神志清晰，查体合作。听诊双下肺可闻及湿啰音。

血常规示：白细胞计数10.7×109／L，中性粒细胞百分率81.2%。

C‐反应蛋白：91.2mg／L。

血生化：肝肾功检查，未见异常。

血气分析：pH7.25，PO272mmHg，PCO242mmHg。

肺CT提示：双下肺团片影。

痰培养提示：铜绿假单胞菌。

既往病史：脑血栓后遗症2年，卧床半年，否认药物过敏史。

【诊断】
①吸入性肺炎；②脑血栓后遗症。

【药物治疗】
药物治疗详见表1。

虽然为老年人，用于治疗铜绿假单胞菌0.4g，每日1次的剂量还是不足。同时，宜增加该患者的体重、血肌酐等信息便于确定具体剂量。

表1 药物治疗

入院后，根据患者既往用药史，给予哌拉西林／他唑巴坦抗感染治疗。随后根据痰培养结果和患者病情的具体变化，及时调整了抗菌药物治疗方案，最终患者体温逐渐降至正常，病情明显好转。

药学监护—点
入院后，考虑到患者年龄较大，且在院外经过广谱抗感染治疗，故不排除耐药菌感染，给予哌拉西林／他唑巴坦抗菌治疗，同时给予对症支持治疗。第1次痰培养结果回报：铜绿假单胞菌，对哌拉西林／他唑巴坦、亚胺培南／西司他丁中敏，对其他抗菌药物均耐药。考虑到患者肾功能正常，采取阿米卡星联合哌拉西林／他唑巴坦的治疗方案，以增强对铜绿假单胞菌的抗菌活性。用药3天，患者仍发热，最高体温在38.1～38.5℃。第2次痰培养同样为铜绿假单胞菌，对哌拉西林／他唑巴坦中敏，对其他抗菌药物（包括亚胺培南／西司他丁）耐药。根据微生物学结果，结合患者具体用药情况，建议进行以下调整：

1﹒继续应用哌拉西林／他唑巴坦，给药频率由每8小时给药1次调整为每6小时给药1次。哌拉西林／他唑巴坦为时间依赖性抗菌药物，该类药物抗菌效果与血药浓度高于MIC（最小抑菌浓度）的时间占给药间隔的比例大小直接相关。一般来说，该类药物血药浓度高于MIC的时间占给药间隔的40%以上，才能获得较好的抗菌效果。因此，加大给药频率可延长血药浓度高于MIC的时间，可提高抗菌效果，尤其对耐药菌更为重要。

2﹒停用阿米卡星，加用环丙沙星和阿奇霉素。阿米卡星联合哌拉西林／他唑巴坦，可提高哌拉西林／他唑巴坦抗菌效果，但阿米卡星的肾毒性和耳毒性不能忽视，考虑到该患者年龄大，肾功能存在一定程度的减退，更易发生药品不良反应，而且两药联用3天，患者改善不明显，故改用环丙沙星联合哌拉西林／他唑巴坦。环丙沙星具有很强的抗铜绿假单胞菌活性，且安全性较高，更适合老年患者。阿奇霉素本身无抗铜绿假单胞菌活性，但可破坏铜绿假单胞菌生物被膜，有利于抗铜绿假单胞菌药物进入铜绿假单胞菌生物被膜内部，提高抗菌效果。

3﹒注意监测患者肝肾功，环丙沙星和哌拉西林／他唑巴坦主要经肾脏排泄，阿奇霉素主要经肝脏代谢，该患者联用3种抗菌药物，且为老年患者，虽然基础状况较好，但也容易发生药品不良反应。

经过治疗，患者2日后咳嗽、咳痰明显好转，体温下降至37.5℃左右，4天后体温正常，2周后复查肺CT，双下肺团片影明显吸收。药学监护未发现药品不良反应，患者用药后肝肾功能未受影响。

总结分析
铜绿假单胞菌为自然界和人体皮肤、肠道及呼吸道的常居菌群，是机体免疫功能下降后继发感染的常见致病菌，其耐药性强、耐药谱广，可对多种抗菌药物产生天然或获得性耐药。该患者为老年男性，在院外曾应用广谱抗菌药物2周，痰培养有铜绿假单胞菌生长，诊断明确。但治疗原则上经验使用哌拉西林／他唑巴坦联合阿米卡星治疗3天后，感染仍难以控制，分析原因是忽略了生物被膜细菌感染的可能，没有针对性用药，以致感染迁延不愈。

对于多重耐药的假单胞菌感染，可考虑用二联抗菌药物治疗，如头孢哌酮／舒巴坦钠或哌拉西林／他唑巴坦与阿米卡星或环丙沙星合用。该患者应用哌拉西林／他唑巴坦联合阿米卡星抗感染治疗效果欠佳，原因可能是药物仅对游离的铜绿假单胞菌有效，对生物被膜保护的铜绿假单胞菌无效。而铜绿假单胞菌的生物被膜是一个具有结构性、协调性和功能性的高度组织群体，具有生物被膜的细菌环境适应能力更强，不仅可以防止抗菌药物的杀灭作用，还能逃避宿主免疫。

国内外研究认为，大环内酯类抗菌药物可以抑制藻酸盐生物合成途径中的二磷酸甘露糖脱氢酶的活性，从而破坏生物被膜的形成，使抗菌药物对体外培养的铜绿假单胞菌的渗透能力增强，有利于抗菌药物的渗入而发挥杀菌作用。

本案例的诊治过程中，我们体会对难治性呼吸道铜绿假单胞菌感染，可先联合应用敏感抗菌药物加阿奇霉素，联合用药一段时间后待生物被膜破坏后，再单用敏感药物，效果好，费用低，且不良反应小。

来源：《药学服务案例解析丛书.感染性疾病分册》
作者：王少华 李杨
参编：王少华 李宏建 李杨 杜光 隋忠国
页码：1-3
出版：人民卫生出版社