13岁女童，反复咳嗽4个月，性质为干咳，少痰，不伴发热等呼吸道感染征象，有鼻塞，阿奇霉素治疗症状持续，吃药众多仍不见效，如何是好？

【病例】

患儿女，13岁3个月，主因“反复咳嗽4个月”来门诊就诊。4个月前无明显诱因出现咳嗽，干咳，少痰，日夜间均咳，伴鼻塞，于内科门诊予阿奇霉素口服和静点治疗，咳嗽症状持续。2月前始予“布地奈德、异丙托溴铵”雾化，“孟鲁司特钠”口服和“氯雷他定”口服（2周）等治疗，咳嗽缓解不明显，1月前外院就诊予沙美特罗替卡松吸入剂50/100µg，每日2次，每次1吸治疗，咳嗽减轻，夜间症状明显减轻，21天前就诊调整沙美特罗替卡松50/100µg，每日1次，每次1吸治疗2天后，咳嗽反复，较前频繁，1天前咳嗽加重，晨起和睡前明显，睡眠中及跳绳运动后有咳嗽。仰卧位有胸闷感。

既往史：有变应性鼻炎史；慢性胃炎史。

家族史：外祖母有反复咳喘史，无结核病家族史。

【初诊经过】

门诊就诊时体格检查：生命体征平稳，精神反应好，咽无红肿，鼻腔和咽后壁未见分泌物，双肺呼吸音粗，未闻及干湿啰音及喘鸣音。心腹及神经系统查体（-）。

辅助检查：过敏原血清sIgE：m6（链格孢）3级14.3KUA/L；mx2（霉菌组合）3级9.63KUA/L；T-IgE120KUA/L；电子胃镜：慢性胃炎HP（-）；肺功能：正常；支气管舒张试验：阴性；血常规：正常范围。

诊断：咳嗽变异性哮喘（CVA）；变应性鼻炎。

治疗经过：沙美特罗替卡松吸入剂50/100µg，每日2次，每次1吸；孟鲁司特钠5mg，每晚1次；氯雷他定片10mg，每日1次；痰喘宁合剂；鼻喷过敏原阻隔剂物理防护。

【复诊经过】

随访1（治疗2周）：随访期间外院就诊调整用药，停沙美特罗替卡松，予布地奈德粉吸入剂吸入治疗4天，症状无缓解，再次换为沙美特罗替卡松治疗。平素咳嗽、气促伴胸闷、鼻塞。夜咳为著，爬楼后有气促、胸闷。调整治疗：沙美特罗替卡松每日2次，每次1吸；孟鲁司特钠5mg，每晚1次；糠酸莫米松喷鼻100µg，联合生理海水鼻冲洗、鼻喷过敏原阻隔剂；欧龙马5ml每日3次。

随访2（治疗1月）：随访期间遵医嘱用药，1周前“呼吸道感染”咳嗽、发热伴打喷嚏、鼻塞、鼻痒，口服阿奇霉素治疗后热退，仍咳嗽，症状较前缓解，查体：心肺（-），肺功能正常范围，肺CT：肺支气管血管束增多，肺内未见实质浸润。评估：咳嗽变异性哮喘未控制；变应性鼻炎。调整治疗：沙美特罗替卡松减量为每日1次，每次1吸；继续糠酸莫米松喷鼻（联合生理海水鼻冲洗，鼻喷过敏原阻隔剂）和欧龙马；加用盐酸西替利嗪10mg每日1次。

随访3（治疗2月）：随访期间呼吸道感染2次，均伴发热，呼感后咳嗽加重，予阿奇霉素及抗组胺药治疗有效，余时仍有咳嗽、不喘，夜咳症状减轻，未行剧烈运动。鼻炎症状缓解后自停控制鼻炎药后，症状反复。查体（-），FENO：17ppb，肺功能正常。评估：咳嗽变异性哮喘（未控制）；变应性鼻炎（持续中重度）。治疗：沙美特罗替卡松每日1次，每次1吸；盐酸西替利嗪10mg每日1次连续1周；加用孟鲁司特钠5mg每晚1次2周，继续糠酸莫米松喷鼻，欧龙马口服。

随访4（治疗3月）：呼吸道感染1次，伴发热，中药对症治疗好转。期间停用西替利嗪治疗后，夜间咳嗽明显，继予西替利嗪治疗1天后咳嗽缓解。余时仍有咳嗽、胸闷，夜间咳嗽症状较前缓解，仍鼻塞、鼻痒。查体（-）。评估：咳嗽变异性哮喘（未控制）；变应性鼻炎（持续轻度）。调整治疗：布地奈德1ml，异丙托溴铵1ml，生理盐水2ml，每日2次经鼻腔雾化1周后，改为生理盐水4ml经鼻腔雾化每日2次；继予孟鲁司特钠5mg每晚1次，沙美特罗替卡松每日1次，每次1吸；盐酸西替利嗪10mg每日1次；加用细菌溶解产物口服3个月。

随访5（治疗4.5月）：呼感1次，中药对症治疗好转。自行停孟鲁司特钠1周，沙美特罗替卡松2周，试停盐酸西替利嗪3天后，流涕加重后坚持服用西替利嗪。余时仍每日轻咳，较前好转，无胸闷、气促，睡眠好，骑行2公里后出现咳嗽，胸闷及憋气，休息1小时后自行缓解。查体（-）。评估：咳嗽变异性哮喘（部分控制）；变应性鼻炎（缓解）。调整治疗：沙美特罗替卡松100µg每日1次，每次1吸；孟鲁司特钠，盐酸西替利嗪治疗。

随访6（治疗6个月）：无呼吸道感染，未遵医嘱应用沙美特罗替卡松，每日轻咳，近3日咳嗽加重，夜间咳醒，无法入睡，活动不受限，2天前晨起打喷嚏、流涕、鼻痒，和出现眼痒症状。查体（-），FENO42ppb，肺功能正常。舒张试验阴性。评估：咳嗽变异性哮喘（部分控制）；变应性鼻炎（缓解）。治疗：沙美特罗替卡松每日1次，每次1吸；盐酸西替利嗪10mg每日1次；生理盐水鼻冲洗。

随访7（治疗9个月）：呼吸道感染2次，无发热，中药对症好转，遵医嘱用药，每日仍干咳，较前好转，“雾霾”期间咳嗽加重，偶有夜间咳醒，活动不受限，未剧烈运动。仍有轻度鼻痒、眼痒症状。查体（-）。FENO24ppb，肺功能正常。评估：咳嗽变异性哮喘（部分控制）；鼻炎（轻度持续）。调整治疗：停孟鲁司特钠；维持沙美特罗替卡松100µg每日1次，每次1吸；盐酸西替利嗪10mg每日1次；每日生理盐水洗鼻雾化。

随访8（治疗10个月）：无呼吸道感染，偶发轻咳，不喘，夜间无症状，活动不受限，偶发喷嚏、流涕、鼻痒。查体（-）。评估：咳嗽变异性哮喘（控制），变应性鼻炎（轻度间歇）。治疗：维持沙美特罗替卡松100µg，每日1次，每次1吸；盐酸西替利嗪10mg每日1次；生理盐水洗鼻。

【病例解析】

咳嗽是儿童呼吸系统疾病最常见的症状之一，如持续咳嗽超过4周为慢性咳嗽。我国儿童慢性咳嗽的病因以CVA最为常见，约占41.9%。学龄期儿童慢性咳嗽的病因常为CVA、上气道咳嗽综合征和心因性咳嗽，而学龄前期慢性咳嗽的最常见原因为呼吸道感染和感染后咳嗽。本例患儿为13岁青春期女孩，咳嗽病程已超过4周，故从慢性咳嗽思路进行诊断分析。

CVA的诊断依据如下：①咳嗽持续＞4周，常在运动、夜间和（或）清晨发或加重，以干咳为主，不伴有喘息；②临床上无感染征象或经过较长时间抗生素治疗无效；③抗哮喘药物诊断性治疗有效；④排除其他原因引起的慢性咳嗽；⑤支气管激发试验阳性和（或）最高呼气流量（PEF）每日变异率（连续监测2周）≥13%；⑥个人或一、二级亲属有特应性疾病史，或变应原检测阳性。其中①～④条为CVA诊断基本条件。

本例患儿特点：13岁青春期女性患儿，以反复咳嗽为主要表现，符合慢性咳嗽特点，性质为干咳，少痰，不伴发热等呼吸道感染征象，有鼻塞，阿奇霉素治疗症状持续，1月前予沙美特罗替卡松吸入剂治疗，咳嗽减轻，夜间症状明显减轻。过敏原血清sIgE：m6（链格孢）3级14.3KUA/L；mx2（霉菌组合）3级9.63KUA/L；T-IgE120KUA/L。肺功能正常。可初步诊断为咳嗽变异性哮喘。

一旦明确诊断为CVA，则按哮喘行长期规范治疗，选择吸入糖皮质激素或口服白三烯受体拮抗剂（leukotriene receptor antagonist，LTRA）或两者联合治疗，疗程至少8周。

吸入性糖皮质激素（ICS）和长效β2受体激动剂（LABA）联合制剂的疗效优于单一LABA，但有研究提示在治疗12周后停药并持续随访24周发现，随着复诊时间的延长，两组的CVA复发率均逐渐增加，单一沙美特罗治疗组的累积复发率显著高于沙美特罗替卡松治疗组，且肺功能指标PEF、FEV1亦降至治疗前基线水平。提示沙美特罗替卡松联合治疗才具有对CVA的长期炎症控制作用（≥12周）。

另有研究探索ICS+LABA联合LTRA的疗效，发现沙美特罗替卡松联合孟鲁司特连续用药3个月时的有效率显著高于对照组（95.35%对79.07%），而停药后随访1年时的复发率显著降低（6.97%对23.26%）。

对于本例患儿，初始评估为咳嗽变异性哮喘未控制状态，从第4级治疗级别开始哮喘控制治疗，可选择中高剂量ICS/LABA或中高剂量ICS/LABA+LTRA，考虑本患儿合并变应性鼻炎，故选用ICS/LABA+LTRA治疗，之后遵循哮喘的阶梯治疗进行药物调整。

基于哮喘（包括CVA）和变应性鼻炎为“同一气道同一疾病”，所以哮喘（包括CVA）患儿并发AR时，需要进行协同管理治疗。就本例患儿而言，患儿明确诊断变应性鼻炎，鼻症包括鼻塞、喷嚏和鼻痒，故在应用孟鲁司特外予抗组胺药治疗。值得注意的是，因为哮喘患儿常并发变应性鼻炎，因此在哮喘的长期复诊过程中除了关注该病的控制水平外，亦应考虑到鼻炎症状的有无及严重程度。

本例患儿在治疗进程中，多次有鼻炎症状严重程度起伏波动，并且常有自行停用控制药物的经历。经详细了解病史和用药史，该青春期女孩，对长期应用ICS的担忧顾虑是主要因素。因此在多次复诊经历中，经调整应用抗组胺类药物、间歇应用经鼻雾化局部激素，加强鼻腔局部物理治疗和阻隔过敏原的综合治疗，并对患者及其父母教育吸入类激素的安全性以增进持续治疗依从性。

目前，对于慢性咳嗽，常需要根据病史和辅助检查并结合患儿的年龄进行诊断和鉴别诊断，而CVA占慢性咳嗽病因构成的40%以上。CVA诊断要素的关键点即是对哮喘控制治疗的有效反应。在临床实践中，应遵循哮喘管理方案，全面考虑CVA患儿的特应性、肺功能及合并其他过敏性疾病等情况，做好疾病的教育和管理工作，选择最佳、全面的治疗方案规范治疗以降低发展为典型哮喘的风险。

参考文献

［1］ 全国儿科哮喘协作组，中国疾病预防控制中心环境与健康相关产品安全所. 第三次中国城市儿童哮喘流行病学调查. 中华儿科杂志，2013，51（10）：729-35.

［2］ Xiang L，Zhao J，Zheng Y，et al. Uncontrolled asthma and its risk factors in Chinese children：A crosssectional observational study. The Journal of asthma：official journal of the Association for the Care of Asthma，2016，53（7）：699-706.

［3］《中华耳鼻咽喉头颈外科杂志》编辑委员会鼻科组，中华医学会耳鼻咽喉头颈外科学分会鼻科学组、小儿学组，《中华儿科杂志》编辑委员会. 儿童变应性鼻炎诊断和治疗的专家共识（2010年，重庆）. 中华儿科杂志，2011，49（2）：116-117.

［4］ Marcus CL，Brooks LJ，Draper KA，et al. Diagnosis and management of childhood obstructive sleep apnea syndrome. Pediatrics，2012，130（3）：e714-755.

［5］ 张亚梅，徐洁. 儿童阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征. 中国医学文摘-耳鼻咽喉科学，2013，28（1）：5-8.

［6］ Brooks LJ，Stephens BM，Bacevice AM. Adenoid size is related to severity but not the number of episodes of obstructive apnea in children. The Journal of pediatrics，1998，132（4）：682-686.

［7］ Shen Y，Xu Z，Huang Z，Xu J，Qin Q，Shen K. Increased cysteinyl leukotriene concentration and receptor expression in tonsillar tissues of Chinese children with sleep-disordered breathing. International immunopharmacology，2012，13（4）：371-376.

［8］ Goldbart AD，Krishna J，Li RC，Serpero LD，Gozal D. Inflammatory mediators in exhaled breath condensate of children with obstructive sleep apnea syndrome. Chest，2006，130（1）：143-148.

［9］ Dayyat E，Serpero LD，Kheirandish-Gozal L，et al. Leukotriene pathways and in vitro adenotonsillar cell proliferation in children with obstructive sleep apnea. Chest，2009，135（5）：1142-1149.

［10］ Goldbart AD，Greenberg-Dotan S，Tal A. Montelukast for children with obstructive sleep apnea：a doubleblind，placebo-controlled study. Pediatrics，2012，130（3）：e575-580.

［11］ 中华耳鼻咽喉头颈外科杂志编委会，中华医学会耳鼻咽喉科学分会. 儿童阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征诊疗指南草案（乌鲁木齐）. 中华耳鼻咽喉头颈外科杂志，2007，42（2）：83-84.

［12］ Marcus CL，Brooks LJ，Draper KA，et al. Diagnosis and management of childhood obstructive sleep apnea syndrome. Pediatrics，2012，130（3）：576-584.

［13］ Kim CK，Koh JY，Han TH，Kim DK，Kim BI，Koh YY. Increased levels of BAL cysteinyl leukotrienesinacute［corrected］RSV bronchiolitis. Acta paediatrica，2006，95（4）：479-485.

［14］ Global Initiative for Asthma Executive Committee. Global Strategy for Asthma Management and Prevention，updated 2015.

［15］ Lewis RA，Austen KF，Drazen JM，Clark DA，Marfat A，Corey EJ. Slow reacting substances of anaphylaxis：identification of leukotrienes C-1 and D from human and rat sources. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 1980，77（6）：3710-3714.

［16］ Peters-Golden M，Henderson WR，Jr. Leukotrienes. The New England journal of medicine，2007，357（18）：1841-1854.

［17］ Fregonese L，Silvestri M，Sabatini F，Rossi GA. Cysteinyl leukotrienes induce human eosinophil locomotion and adhesion molecule expression via a CysLT1 receptor-mediated mechanism. Clinical and experimental allergy：journal of the British Society for Allergy and Clinical Immunology，2002，32（5）：745-750.

［18］ Lee E，Robertson T，Smith J，Kilfeather S. Leukotriene receptor antagonists and synthesis inhibitors reverse survival in eosinophils of asthmatic individuals. American journal of respiratory and critical care medicine，2000，161（6）：1881-1886.

［19］ Peters-Golden M. Expanding roles for leukotrienes in airway inflammation. Current allergy and asthma reports，2008，8（4）：367-373.

［20］ Busse W，Kraft M. Cysteinyl leukotrienes in allergic inflammation：strategic target for therapy. Chest，2005，127（4）：1312-1326.

［21］ Hay DW，Torphy TJ，Undem BJ. Cysteinyl leukotrienes in asthma：old mediators up to new tricks. Trends in pharmacological sciences，1995，16（9）：304-309.

［22］ Henderson WR，Jr. ，Chiang GK，Tien YT，Chi EY. Reversal of allergen-induced airway remodeling by CysLT1 receptor blockade. American journal of respiratory and critical care medicine，2006，173（7）：718-728.

［23］ Wallerstedt SM，Brunlof G，Sundstrom A，Eriksson AL. Montelukast and psychiatric disorders in children. Pharmacoepidemiology and drug safety，2009，18（9）：858-864.

［24］ Ali MM，O'Brien CE，Cleves MA，Martin BC. Exploring the possible association between montelukast and neuropsychiatric events among children with asthma：a matched nested case-control study. Pharmacoepidemiology and drug safety，2015，24（4）：435-445.

［25］ Zhou EH，Kaplan S，Mosholder A，et al. Antidepressant medication dispensing among montelukast initiators. The Journal of asthma：official journal of the Association for the Care of Asthma，2013，50（9）：990-995.

来源：《儿科常见疾病临床指南综合解读与实践. 呼吸消化分册》
作者：申昆玲 龚四堂
参编：龚四堂 申昆玲 陆　权 徐保平 殷　菊
页码：44-47
出版：人民卫生出版社