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乙肝患者:核苷(酸)类似物停药之“长路漫漫”

来源:    时间:2019年09月11日    点击数:    5星

42岁乙肝患者,确诊乙肝超过14年。2005年4月,出现明显乏力、食欲不振等不适,当地医院检查后给予阿德福韦酯抗病毒治疗。治疗第3年时,连续三次HBV DNA高精度检测提示“病毒扩增阴性”,就停止了抗病毒治疗。然而,停药3个月后门诊随访,再次为乙肝大三阳。该病例提示,何时为最佳的停药时机,有待探讨。

患者,男,42岁,汉族人。发现乙肝标志物阳性超过14年,阿德福韦酯治疗5年,停药3个月后出现病毒反弹。

病史及诊疗经过:患者于14年前体检时发现乙肝大三阳(即HBsAg、HBeAg和抗HBc阳性,而抗HBs和抗HBe阴性),当时肝功能正常,HBV DNA情况不详;有乙肝家族史,其母亲HBsAg阳性。后定期随访肝功能、HBV DNA、AFP和肝脏腹部超声等,均未见明显异常,且未接受任何药物治疗。

2005年4月,患者出现明显乏力、食欲不振等不适,当地医院肝功能检查提示ALT 234IU/L,AST 124IU/L;HBV DNA 3.24×105拷贝/毫升,遂给予阿德福韦酯抗病毒治疗。抗病毒治疗6个月时,患者HBV DNA<1.0×103拷贝/毫升,ALT恢复正常;阿德福韦酯治疗2年时,乙肝两对半检测结果提示“乙肝小三阳”(即HBsAg、抗HBe和抗HBc阳性,而抗HBs和HBeAg阴性)、HBV DNA<1.0×103拷贝/毫升,肝功能正常。阿德福韦酯治疗第3年时,患者行HBV DNA高精度检测提示“病毒扩增阴性”,且连续三次检测均为扩增阴性。

在抗病毒治疗期间,该患者从未出现漏服或多服药物的情况;在阿德福韦酯治疗5年后,其在当地医师建议下停止了阿德福韦酯抗病毒治疗。停药3个月后门诊随访,实验室检测结果回示:乙肝大三阳、HBV DNA 3.76×107拷贝/毫升、ALT正常;HBV耐药检测未发现核苷(酸)类似物耐药相关突变。

讨论:患者慢性乙型肝炎(简称乙肝)诊断明确,有乙肝家族史,考虑为母婴传播。采用阿德福韦酯抗病毒治疗前为HBeAg阳性,HBV DNA>105拷贝/毫升,ALT>2×ULN,依据中国2010年慢性乙肝防治指南,患者具有抗病毒治疗的指征。患者服用阿德福韦酯6个月后获得病毒学应答,2年时发生HBeAg血清学转换,3年时HBV DNA高精度检测提示扩增阴性,后每隔6个月复查HBV DNA高精度检测,连续三次扩增阴性,肝功能持续正常,HBeAg维持血清学转换,达到停药标准,给予停药,但停药3个月后即出现病毒反弹,提示依据HBeAg血清学转换与否来决定是否停止核苷(酸)类似物治疗尚有待进一步研究。

文献复习:慢性乙肝抗病毒治疗的目标是最大限度地长期抑制HBV,减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化,延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)及其并发症的发生,从而改善生活质量和延长存活时间。慢性乙肝治疗主要包括抗病毒、免疫调节、抗炎和抗氧化、抗纤维化和对症治疗。其中抗病毒治疗是关键。只要有适应证,且条件允许,就应进行抗病毒治疗。

治疗时机应权衡肝病的所处阶段及其活动性,以及可预见的将来发生肝硬化和HCC的危险性,同时考虑药物相关副作用、耐药和经济效益等。对于有威胁生命的肝病及有在未来10年有较高危险发展为肝硬化和肝癌者,应立即启动抗病毒治疗。对于疾病较轻,未来10年肝硬化,HCC发生危险性较小可考虑推迟治疗,但需定期随访观察。

对需要接受化疗或免疫抑制治疗的患者,目前国内外指南均强烈推荐接受抗病毒治疗。对于慢性或慢加急性肝衰竭患者也需接受抗病毒治疗,尽管这类患者的临床症状改善可能需要几个月才能见效,但坚持抗病毒治疗有助于稳定或改善患者病情。有证据显示,与未抗病毒相比,抗病毒治疗不仅有助于延长等待肝移植的时间,而且还可以降低肝移植术后HBV复发的风险。为阻断疾病进展,对于进展期肝纤维化或肝硬化代偿期伴血清高病毒载量的患者,亦需接受抗病毒治疗。

在过去十年间,慢性乙肝抗病毒治疗取得了重大进展。目前被批准用于HBV抗病毒治疗的药物主要有两种:一是干扰素(包括普通干扰素和聚乙二醇化干扰素),二是核苷(酸)类似物(包括拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定和替诺福韦酯),然而这些抗病毒药物都只能抑制却不能彻底清除体内的HBV。因此大多数慢性乙肝患者都需接受长疗程抗病毒治疗,部分患者甚至是终身抗病毒治疗。

2010版《中国慢性乙型肝炎防治指南》提出:对于HBeAg阳性的慢性乙肝患者,在达到HBV DNA低于检测下限,ALT复常,HBeAg血清学转换后,再巩固至少1年(至少经过2次复查,每次间隔6个月)仍保持不变,且总疗程至少已达2年者,可考虑停药。但延长疗程可减少复发。对于HBeAg阴性的慢性乙肝患者,在达到HBV DNA低于检测下限,ALT正常后,再巩固至少一年半(至少经过3次复查,每次间隔6个月)仍保持不变,且总疗程至少已达2年半者,可考虑停药。然而,近年来越来越多的证据显示,不能将持续病毒学应答和HBeAg血清学转换作为停药标准,因为在HBeAg发生血清学转换后,许多患者体内仍然存在病毒血症,且有30%~50%的患者在停药后再次出现HBV DNA反弹和HBeAg阳性。

以前,对于接受干扰素治疗的慢性乙肝患者有确定的抗病毒疗程,且对于HBeAg阳性与HBeAg阴性患者的推荐疗程均为48周。近年来,有研究提示临床医师可根据患者病毒学应答以及外周血HBsAg滴度变化情况,酌情延长干扰素抗病毒疗程,但总疗程多不超过72周。对于接受核苷(酸)类似物治疗的慢性乙肝患者,目前多数学者建议核苷(酸)类似物治疗应持续至出现持续的HBsAg消失伴或不伴HBsAg血清学转换。然而目前各种抗病毒药物治疗的HBsAg消失率均较低,如核苷(酸)类似物治疗3年后HBsAg消失率约为3%~6%,核苷(酸)类似物治疗4~5年后HBsAg消失率也仅为5%~10%。因此,核苷(酸)类似物抗病毒治疗是一个长期的过程,其确切疗程尚不能明确。

对于失代偿期肝硬化患者,为避免因停药引起病毒反弹,则推荐终身治疗。对于代偿期肝硬化患者,通常也推荐终身治疗,但需除外抗病毒治疗病情缓解的患者并有确切证据证明为可逆转的肝硬化或HBsAg消失或HBeAg血清学转化。此外,这些患者在治疗过程中更需密切监测相关实验室指标的变化情况,以便在患者出现生化学或病毒学突破时及时调整抗病毒治疗。

可见,接受核苷(酸)类似物抗病毒治疗的慢性乙肝患者,在停止抗病毒后多存在乙肝复发的风险。慢性乙肝停药后复发将是当今和未来抗病毒治疗的难点和热点问题之一。

参考文献

1.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版).中国肝脏病杂志(电子版),2011,3(1): 40-56.

2.慢性乙型肝炎特殊患者抗病毒治疗专家共识.中华实验和临床感染病杂志(电子版),2010,4(1): 54-58.

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来源:《消化科病例分析:入门与提高》
作者:辛永宁 柏愚
页码:193-195
出版:人民卫生出版社
 

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