肝素诱导的血小板减少症（HIT）是肝素应用中一种严重的免疫介导性疾病，可引起静脉或动脉血栓形成，严重者可危及生命。74岁老奶奶经胸腔镜行右肺下叶切除术，术后发生急性静脉血栓栓塞症，立即给予低分子肝素抗凝治疗，没想到发生HIT。

【病例重现】

患者女性，74岁。发现右肺肿物，2013年11月9日全身麻醉下经胸腔镜行右肺下叶切除术，术后病理提示右肺腺癌，无其他基础疾病。术后第二天突发喘憋，血氧饱和度下降，最低至86%，伴血D-二聚体进行性升高，同时床旁彩超发现双侧小腿肌间静脉急性血栓形成，CTPA发现右肺动脉分支多处血栓形成，临床诊断急性静脉血栓栓塞症，立即给予低分子肝素抗凝治疗。抗凝后8小时血氧开始上升，继续抗凝治疗。术后第5天（11月14日）因发现胸腔出血停用抗凝药物，并予清创处理，发现胸腔内仅有少量渗血。低分子肝素停用3天后（11月16日）继续应用。11月18日再次出现喘憋，血氧饱和度下降，复查床旁彩超提示双侧下肢股静脉血栓形成较前增多，立即行经颈内静脉下腔静脉滤器植入术。患者自应用低分子肝素后，血小板进行性下降，血小板计数由基础值254×109/L降至最低57×109/L（术后第4天开始下降，第12天降至最低点）。遂停用肝素，改为磺达肝癸钠继续抗凝治疗。

【提示点】

1.低分子肝素抗凝治疗过程中发生血小板减少，血栓表现一度好转后再次加重，提示HIT可能。
2.外科手术病史提示HIT的可能。
3.此时应及时停用肝素，改用非肝素类抗凝药物，以阻止血栓进一步加重。

【要点】

要点1：血小板减少合并血栓形成应警惕HIT

HIT的发病机制是肝素与血小板被活化后释放的血小板因子4（PF4）结合形成新的免疫表型，导致抗体产生，被称为HIT抗体。该抗原-抗体复合物再通过IgG型抗体Fc片段直接和血小板膜上的Fc受体（FcγRⅡ）结合进而激活血小板，进一步引起血小板的激活和聚集，同时促使体内血小板微粒释放增多和凝血酶水平增高，血小板数目减少导致高凝状态。此抗原-抗体复合物同样可以与血管内皮表面存在的肝素样糖胺聚糖分子结合，促进组织因子的表达和释放，进而引起凝血级联反应和血栓形成。

HIT的核心临床表现是指应用肝素期间或之后出现血小板计数减少伴血栓形成。关于血小板减少的定义可采用下列两种标准之一：①血小板计数＜150×109/L；②血小板计数较治疗前减低50%甚至更低。与其他血小板减少症不同，HIT出血倾向很少见，却容易合并血栓性病变，大约17%～55%的未经治疗的HIT患者会出现血栓。常见的静脉血栓包括深静脉血栓形成和肺血栓栓塞症，动脉血栓形成包括下肢动脉血栓、脑卒中、心肌梗死和肠系膜动脉血栓等，其中静脉血栓形成更为常见且更严重，多呈静脉闭塞性坏疽与疼痛性蓝肿，此类表现很少见于HIT以外的情况。HIT少见的临床表现包括肾上腺出血性坏死（肾上腺静脉血栓形成）、肝素注射部位局部坏死等。局部皮肤坏死的HIT患者往往更容易合并血栓性病变。HIT还可与其他原因所致的血小板减少症同时存在，如抗磷脂综合征和慢性弥散性血管内凝血，给诊断带来了困难。

要点2：应用肝素过程中血小板数量的监测十分重要

血小板数量的监测，方便易行，费用不高，对HIT早期诊断和治疗非常有意义，其益处远远超出因频繁抽血导致的损伤、医疗费用的支出、不必要的肝素停用和非肝素类抗凝剂的应用。但回顾性研究显示目前临床血小板监测率很低，仅4%～42%，血小板减少患者的HIT抗体检测率也低，仅5%～19%。

根据目前第9版《抗栓治疗及预防血栓形成指南》（ACCP-9）推荐，接受肝素治疗的患者，根据表1，如HIT发生率＞1%，在使用肝素后的第4～14天（或直到肝素停用）需每2～3天监测一次血小板数量；如HIT发生率＜1%者则没有必要如此监测。虽然目前还没有对应用低分子肝素患者监测血小板的风险-收益比研究，鉴于血小板监测的实用性，临床上常在用药前取得基础值，高危人群也建议定期复查血小板。如近30～100天内有肝素用药史，血循环HIT抗体仍阳性者，则需用药后24小时复查血小板数量。速发型HIT患者常于用药后30分钟内出现临床表现，一旦发生应立即复查血小板数量。

表1 不同人群应用不同种类肝素HIT的发生率

续表

【盲点】

应用肝素过程中遇到血小板减少就是HIT

HIT患者血小板减少的特点包括：使用肝素前血小板计数往往正常；血小板下降幅度大（＞50%）但最低值并不很低（≥20×109/L）；可以排除其他导致血小板减少的原因；停用肝素后3～7天血小板逐渐恢复。根据HIT发生的时间可分为典型HIT、速发型HIT和迟发型HIT。

典型HIT最常见（约占70%），血小板计数下降通常发生于肝素治疗后5～10天，即产生特异性抗体所需的时间。但还有一种非免疫性肝素相关性血小板减少症（HIT分为HITⅠ型和HITⅡ型，但临床上HIT特指HITⅡ型），常发生于肝素使用后4天之内，血小板下降＜30%，血小板计数很少低于100×109/L，其原因是携负电荷的肝素分子可以通过高亲和力与带正电荷的血小板蛋白4（PF4）分子结合并抑制血小板腺苷环化酶（cAMP）活性，导致血小板激活的阈值降低，造成轻微的血小板聚集和血小板减少，即使不停用肝素，血小板数量也会在1～2天内自行恢复正常，且不增加血栓风险。

有许多明确导致血小板下降的原因需要除外，如72小时内接受过手术、细菌或真菌败血症、20天内接受过化疗或放疗、弥散性血管内凝血、输血后紫癜、药物诱发的免疫介导的血小板减少、低分子肝素注射部位的非坏死性皮损（假定是迟发型超敏反应DTH）等。

如果临床怀疑HIT，可以应用实验室检测方法来辅助诊断。目前常用的实验室检查包括两大类：HIT抗体定量检测（ELISA方法）和HIT功能性检测即洗涤血小板活化试验如14C血清素释放实验（14C-serotoninreleaseassay，SRA））和肝素诱导的血小板活化实验（heparin-induced platelet activation，HIPA）。

【诊治箴言】

1.HIT是肝素应用中一种严重的免疫介导性疾病，可引起静脉或动脉血栓形成，严重者可危及生命。
2.HIT发病率在0.1%～5%，不同的人群发病率不同。
3.血小板减少合并血栓形成是HIT的核心临床表现。
4.肝素抗凝过程中血小板数量的监测十分重要。

【参考文献】

1. Warkentin TE，Greinacher A，Koster A，et al. Treatment and prevention of heparin-induced thrombocytopenia：American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines（8th Edition）. Chest，2008，133：340S-380S.
2. Warkentin TE，Levine MN，Hirsh J，et al. Heparin-induced thrombocytopenia in patients treated with low-molecular-weight heparin or unfractionated heparin. N Engl J Med，1995，332：1330-1335.
3. 尹文杰，刘小鹏，杨平地. 肝素诱导的血小板减少症研究现状. 中华内科杂志，2009，48：346-348.

（北京医院 金金）

来源：《临床诊治要点与盲点. 呼吸系统疾病》
作者：北京大学第三医院组织 贺蓓 肖毅
参编：文仲光 张睢扬 马迎民 等 魏晓阳
页码：137-140
出版：人民卫生出版社