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COPD患者吸入糖皮质激素我之蜜糖彼之砒霜 是这些基因在操纵

来源:环球医学编写    时间:2019年12月10日    点击数:    5星

吸入性糖皮质激素(ICS)广泛用于慢性阻塞性肺病(COPD)患者,但其疗效和不良反应各不相同,可能是基因在背后操纵这一切。近期发表在《European Respiratory Journal》的一项研究,确定了与ICS治疗相关的1s用力呼气容积(FEV1)的变化,以及哪些遗传因素在其中发挥作用。

ICS治疗COPD患者:我之蜜糖彼之砒霜

COPD影响了3.84亿人,是世界第三大死因。ICS则是COPD患者最常用的吸入性抗炎药。

尽管目前,国际和各国指南均建议,ICS只能用于频繁恶化的患者(定义为每年有2次或以上的恶化,或在上一年内住院治疗),但在临床实践中,大多数没有恶化病史的患者也处方了这些药物。令人不安的是,长期使用含ICS的药物会增加肺炎的发病率,并加速骨骼钙流失。

ICS一般不能改变COPD的长期“自然”病史,但一些人可能受益,其他人可能只会受到伤害。迫切需要了解COPD患者对激素反应巨大差异的潜在生物学机制,以便识别出能受益的特殊个体,最重要的是为未来开出能够克服COPD患者对激素不敏感困境的干预打下基础。

强有力的证据表明,遗传学可能影响患者对ICS的反应。首先,各个ICS治疗COPD的临床试验,结果各异。早期的眼压研究已经证明,患者对糖皮质激素治疗反应有家族分离和遗传性。此外,哮喘研究表明,ICS的反应有高个体内重复性和高个体间变异性的特点,高达40%的哮喘患者对治疗没有应答。综上所述,这些数据表明,COPD患者是否对ICS反应,遗传变异起着重要作用。

新研究揭示 哪些基因在操纵COPD患者对激素的应答

在“肺健康研究”(LHS)-2中,1116例COPD患者随机分配接受ICS曲安奈德(n=559)或安慰剂(n=557),每6个月进行一次肺活量测定,连续3年。

研究者在802名基因型LHS-2受试者中,对基因型-by-ICS对3年时FEV1变化(用斜率来估计)的治疗作用,进行了药物基因组全基因组关联研究。

199例COPD患者随机分为ICS组、氟替卡松组和安慰剂组。共有5个位点在p<5×10-6时表现出ICS与基因型相互作用,其中7号染色体上的单核苷酸多态性rs111720447(发现p=4.8×10-6,复制p=5.9×10-5)具有相同的相互作用方向。

ENCODE(DNA元素百科全书)数据显示,在糖皮质激素治疗的A549肺泡细胞系中,糖皮质激素受体结合位点位于SNP rs111720447附近。

在LHS-2的分层分析中,SNP rs111720447基因型与服用ICS的患者(C等位基因β56.36 mL/年,95%CI 29.96~82.76 mL/年)和服用安慰剂的患者的FEV1下降率显著相关,尽管安慰剂组的这种相关性较弱且与ICS组为相反的方向(C等位基因β-27.57 mL/年,95%置信区间-53.27~-1.87 mL/年)。

因此,该研究揭示了与ICS治疗COPD患者FEV1改变各异背后的遗传因素作用,可能为了解COPD患者激素应答有较大差异的潜在生物学机制提供了新视角。

未来可能摆脱COPD患者激素不敏感的困境

尽管ICS的疗效存在争议,且患者的应答有很大的异质性,但ICS广泛用于COPD治疗。

确定操控患者对ICS反应的药物基因组因素,对临床实践中正确使用ICS,有至关重要的作用。最重要的是,这些因素还可能为理解COPD激素反应(和非反应)的生物学机制,提供重要的见解,从而产生新的治疗方法和/或生物标记物,克服COPD患者激素不敏感的困境。

英文链接 https://erj.ersjournals.com/content/54/6/1900521

(选题审校:徐晓涵 编辑:贾朝娟)

(本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校,环球医学资讯编辑完成。)

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