36岁女性，因生殖系统恶性肿瘤、手术切除后辅以包含博来霉素的方案化疗，治疗第5个疗程出现呼吸系统症状，逐渐加重至最终出现Ⅰ型呼吸衰竭，胸部影像学表现为肺间质病变，肺功能表现为限制性通气功能障碍和弥散障碍，抗生素治疗无效。背后凶手为何？

（一）病例介绍

患者女性，36岁，因“下腹膨隆7月，咳嗽、咳痰伴喘憋进行性加重3月余”入院。患者于2010年8月无明显诱因出现下腹膨隆，超声发现盆腔混合占位，约9cm×10cm，初步考虑卵巢癌，9月21日行卵巢癌细胞减灭术，术后病理：左侧卵巢不成熟畸胎瘤（Ⅱ级）。之后行PVB方案化疗6个疗程（顺铂30mg d1～5；长春新碱1.8mg d1；博来霉素15mg d1、8、15。末次化疗2011年2月11日），第5个疗程化疗期间（2010年12月中旬）出现咳嗽，咳少量白色泡沫样痰，伴活动耐量下降，胸闷，夜间不能平卧，无畏寒、发热、胸痛、咯血，曾口服抗生素治疗（具体药物不详），症状仍加重，行走10余米后气短明显。2011年2月16日行胸部高分辨CT（图1）示：双肺上叶尖后段、下叶基底段胸膜下多发斑片影，部分实变，右肺上叶尖后段结节影，心包少量积液。肺功能：中度限制通气功能减低，伴小气道重度阻塞，中度弥散功能障碍；给予静脉地塞米松5mg/d×5d→2mg/d×7d→泼尼松片5mg tid，症状无缓解。3月2日复查胸部CT：双肺多发斑片影较前加重，并出现纵隔气肿。予头孢西丁抗感染治疗无好转，为进一步诊治收入我院。

图1 胸部CT

注：显示双肺弥漫的斑片状渗出影，以右侧为著，病变主要沿支气管血管束分布，可见小叶间隔增厚

入院查体：贫血貌，双肺呼吸音减低，未闻及干湿啰音。心脏无阳性体征。腹部可见约15cm长手术瘢痕。双下肢不肿。入院后查血常规：WBC 15.29×109/L，NEUT%88.7%，HGB 108g/L，PLT 248×109/L。肝肾功能正常；动脉血气：PO2 58.4mmHg，PCO2 35mmHg。肺功能：一秒量0.94L，占预计值31.7%，肺活量1.1L，占预计值32%，一秒率85.77%，肺总量2.82L，占预计值56.7%；弥散不能配合。病原学检查阴性。血沉70mm/1h。免疫指标（-）。肿瘤指标：癌胚抗原14.8ng/ml↑，糖链抗原724 14.5U/ml↑，糖链抗原153 33.5U/ml↑。

（二）病例特点

青年女性，因生殖系统恶性肿瘤、手术切除后辅以包含博来霉素的方案化疗，治疗第5个疗程出现呼吸系统症状，逐渐加重至最终出现Ⅰ型呼吸衰竭，胸部影像学表现为肺间质病变，肺功能表现为限制性通气功能障碍和弥散障碍，抗生素治疗无效。

（三）治疗要点和治疗经过

1.患者肺部病变的原因

患者在PVB方案化疗后出现逐渐进展的咳嗽、咳痰、活动后气短，CT提示双肺弥漫病变，肺功能检查提示限制性、弥散通气功能障碍，抗生素治疗无效并且无发热等感染的表现，考虑间质性肺病可能性大。患者的病变出现考虑与药物有明显相关性，特别是博来霉素。该药是生殖细胞肿瘤的常用化疗药物，动物实验显示博来霉素可以导致肺间质病变，病理类型以弥漫性肺泡损伤和普通型间质性肺炎为主。此外患者CT可见小叶间隔增厚，基础病为未分化畸胎瘤，且肿瘤标志物普遍升高，需要排除恶性肿瘤转移至肺的癌性淋巴管炎。

2.治疗经过

入院后行经支气管镜行右下叶肺活检，并未发现转移瘤的证据，反而在肺泡腔内见机化灶，因此转移瘤可以基本排除，初步确定患者的肺部病变系博来霉素所致。入院后加用甲泼尼龙80mg/d。但患者病情始终无缓解，治疗5天后自动出院。

3.博来霉素导致肺损伤

博来霉素为氨基糖肽类天然产物，1966年由日本梅泽滨夫首先从轮枝链霉素的培养液中分离得来。该药物与铁和氧形成复合物嵌入DNA，引起DNA单链和双链断裂。同时可以形成超氧化物，该物质认为与博来霉素的肺毒性相关。博来霉素导致的肺毒性有以下可能的机制：①上皮和间质的毛细血管水肿；②肺泡Ⅱ型上皮细胞增生及表面活性物质产生过多；③肺泡Ⅱ型上皮细胞坏死及表面活性物质释放；④肺泡巨噬细胞的吞噬表面活性物质；⑤巨噬细胞释放介质并刺激成纤维细胞产生。

博来霉素导致的肺部损伤可以有以下临床表现。症状方面可以出现发热、寒战、咳嗽（主要为干咳）、活动后气短、皮肤色素沉着和纤维化、口腔炎以及乏力等，体征方面可以出现低血压、双肺爆裂音或啰音、胸膜摩擦音等，胸部影像学可以出现肺泡浸润影、肺叶实变、肺基底部为主的短线样改变和胸膜下结节样病变。北京协和医院呼吸科前期研究表明，肺一氧化碳弥散量的监测是发现博来霉素导致的肺损伤最敏感的亚临床指标。因此对使用博来霉素的患者进行规律的弥散功能检测将有助于早期发现亚临床状态的肺损伤患者，避免再次使用此类药物。

博来霉素导致肺损伤通常与剂量相关。虽然也有使用博来霉素20mg即出现肺损伤的报道，但是博来霉素用量300mg/m2以内出现肺损伤发生率仅3%～5%，而累积剂量超过500mg/m2时肺损伤的发生率则高达20%。本例患者在累积使用博来霉素180～225mg之间（第5次）时出现了咳嗽、咳痰及活动耐量下降的症状，属于较少见的情况。值得注意的是，博来霉素的肺毒性并不都出现于使用药物过程中，从用药开始到停药6个月内均可以出现肺损伤。以下情况可以导致博来霉素肺毒性的风险增加：①年龄超过70岁；②累积剂量超过450mg；③肺部曾接受放疗；④肾功能不全；⑤给药方式；⑥氧气暴露；⑦吸烟；⑧粒细胞集落刺激因子的使用；⑨外科手术中生理盐水的过度留滞。有文献报道肾小球滤过率低于80ml/min的患者更容易出现肺损伤，特别是年龄超过40岁的患者。另有研究发现持续静脉使用博来霉素的肺损伤风险低于单次大剂量使用。

目前针对博来霉素导致的肺纤维化尚无特效治疗。一些动物实验和临床病例报道使用糖皮质激素可能有一定效果，特别是较大剂量糖皮质激素（甲泼尼龙500～1000mg/d）；但是也有文献报道效果不佳，患者最终死于呼吸衰竭。因此在使用该药的过程中应密切监测肺功能，患者出现肺损伤症状后，临床医生应该密切关注，停止博来霉素的使用，完善相关检查明确原因后积极处理，及时给予糖皮质激素可能有效。

（四）治疗体会

博来霉素导致的肺损伤一旦出现常常不可逆，因此临床医生应该密切关注使用博来霉素治疗患者的肺部症状和体征，并定期检测肺功能变化，对于存在肾功能不全的患者，更应警惕博来霉素肺损伤的可能性，在出现肺损伤的最早期发现问题并及时停药，方能避免出现严重的肺部病变。

（五）专家点评——李大魁

青年女性生殖系统恶性肿瘤术后化疗中出现呼吸困难，低氧血症，胸部影像学示间质病变，肺功能限制性通气功能及弥散工作障碍。化疗药物中，博来霉素可引发肺间质病变。经分析症状和肺部病变出现与博来霉素明显相关而及时终止药物使用。

作者介绍了博来霉素肺损伤的临床表现、可能机制、检测方法和处理。帮助我们提高了对博来霉素肺不可逆损伤的认识。①虽然博来霉素累积剂量超过500mg/m2时肺损伤的发生率较高，本例患者在累积使用博来霉素180～225mg之间出现咳嗽、咳痰及活动耐量下降，说明低剂量博来霉素可致肺损伤。而且从用药开始到停药6个月内均可以出现肺损伤。②对高龄或肾功能不全患者更应警惕博来霉素对肺的损伤。③对使用博来霉素的患者应进行规律的弥散功能检测，有助于早期发现亚临床肺损伤患者，及早停用并避免再次使用此类药物。④目前对博来霉素导致的肺纤维化尚无特效治疗，及时终止该药并给予糖皮质激素可能有效。

参考文献

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田欣伦，北京协和医院呼吸内科副教授、副主任医师

来源：《北京协和医院复杂病例用药解析》
作者：张抒扬 梅丹
页码：90-94
出版：人民卫生出版社