乳腺癌有多种分子分型，大约15%～20%的乳腺癌过度表达人表皮生长因子受体2（HER2）。近20年来，抗HER2靶向治疗虽极大改善了HER2阳性乳腺癌患者的生存结局。但对于已经转移的患者，如果使用多种靶向HER2药物治疗后疾病进展，治疗选择有限。2020年2月，发表在《N Engl J Med》的一项研究为此类患者带来福音，tucatinib联合方案或是其全新选择。

HER2阳性转移性乳腺癌 拿什么来拯救你？

过去20年，尽管治疗取得了巨大进展，但多数HER2阳性转移性乳腺癌患者还是因此失去了性命。此外，随着全身性治疗的改善，脑转移的发生率也有所增加，多达一半的患者会发生脑转移。

HER2阳性转移性乳腺癌患者的标准一线治疗是曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+紫杉烷，然后对于疾病进展的患者二线使用曲妥珠单抗-美坦新偶联物。对于曲妥珠单抗-美坦新偶联物治疗后进展的患者，尚无标准的单药治疗方案。常用的治疗方案包括酪氨酸激酶抑制剂，例如拉帕替尼联合曲妥珠单抗或卡培他滨、曲妥珠单抗联合化疗，或参与临床研究。

HER2阳性乳腺癌患者发生脑转移，治疗包括局部疗法，例如神经外科切除术和立体定向（或全脑）放射疗法。尽管已有报道某些全身性HER2靶向药物（包括酪氨酸激酶抑制剂和化疗）在大脑中具抗肿瘤活性，但是否能改善患者的结局，仍缺乏随机试验数据的支持。

Tucatinib是一种在研的口服高度选择性HER2酪氨酸激酶抑制剂，对表皮生长因子受体的抑制作用极小，这可能会改变毒性。

在一项1b期剂量递增试验中，对于HER2阳性转移性乳腺癌患者（包括脑转移），Tucatinib联合曲妥珠单抗和卡培他滨显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性。但该方案与腹泻、恶心、手足综合征、疲劳和呕吐相关。不过，每种3级或以上治疗相关毒性作用（疲劳、腹泻和手足综合征）的发生率均不超过10%。

HER2阳性转移性乳腺癌：tucatinib联合方案无进展生存期和总生存期更佳

HER2CLIMB试验在既往已接受曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和曲妥珠单抗-美坦新偶联物治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者（有或无脑转移）中，评估了tucatinib联合曲妥珠单抗和卡培他滨对患者结局的影响。相关数据发表在《N Engl J Med》。

研究人员随机分配患者接受tucatinib或安慰剂，联合曲妥珠单抗和卡培他滨治疗。

主要终点指标是随机分组的首批480名患者的无进展生存期。在总人群（612名患者）中评估的次要终点指标包括总生存率期、脑转移患者的无进展生存期、客观缓解率和安全性。

结果显示，tucatinib联合组和安慰剂联合组1年无进展生存率分别为33.1%和12.3%（疾病进展或死亡的风险比为0.54；95%CI为0.42～0.71；P＜0.001），中位无进展生存期分别为7.8个月和5.6个月。

Tucatinib联合组和安慰剂联合组2年总生存率分别为44.9%和26.6%（死亡风险比为0.66；95%CI为0.50～0.88；P=0.005），中位总生存期分别为21.9个月和17.4个月。

在脑转移患者中，tucatinib联合组和安慰剂联合组1年的无进展生存率分别为24.9%和0%（风险比，0.48；95%CI，0.34～0.69；P＜0.001），中位无进展生存期分别为7.6个月和5.4个月。

Tucatinib组常见不良事件包括腹泻、手足综合征、恶心、疲劳和呕吐。Tucatinib联合组的3级或以上腹泻和转氨酶升高，比安慰剂联合组更为常见。

总之，在经过大量预治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者（包括脑转移患者）中，与添加安慰剂相比，将tucatinib添加至曲妥珠单抗和卡培他滨中，无进展生存期和总生存期更佳。Tucatinib的腹泻和转氨酶升高风险较高。

Tucatinib联合方案——乳腺癌脑转移患者的新希望

目前，乳腺癌脑转移患者的治疗仍然非常棘手，迫切需要新的有效治疗手段。

上述研究表明，对于经过大量预治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者，tucatinib联合曲妥珠单抗和卡培他滨是有效的联合治疗，包括既往未经治疗、已治疗且稳定，或已治疗且已进展的脑转移患者。

这对于转移性乳腺癌患者来说，尤其是脑转移者，一线二线治疗后进展，tucatinib联合方案绝对是救命稻草！

（选题审校：黄振城 编辑：常路）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
N Engl J Med 2020; 382:597-609 February 13, 2020
Tucatinib, Trastuzumab, and Capecitabine for HER2-Positive Metastatic Breast Cancer
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1914609