2020年3月，比利时、荷兰和加拿大学者发表在《Lancet Respir Med》的PEPaNIC国际随机对照试验的预先计划的次要分析，考察了儿科重症期间早期肠外营养对作为神经认知发育受损潜在调节因素的DNA甲基化的影响。

背景：儿童重症监护单元（PICU）中，与PICU第8天之前不进行肠外营养相比（晚期肠外营养），早期使用肠外营养对2年后的执行功能、外化行为、视觉-运动整合等的发育具有负面影响。该结果的分子基础不明。研究者旨在检验假设，即重症期间会发生DNA甲基化的改变，早期肠外营养（或在本文中指特异性的大营养成分）对这些改变具有贡献，从而解释其对神经认知发育的不利影响。

方法：这项多中心PEPaNIC试验（2012~2018）预先定义的次要分析纳入了所有最后一个PICU日血液采样的患者（825人，入住PICU时0~17岁），患者按照1:1的比例随机分配至早期肠外营养或晚期肠外营养的组中，并与352名人口统计学配对的健康儿童进行了比较。研究者对治疗分组设盲。使用Infinium Human Methylation EPIC Bead Chip确定865859个CpG位点的全基因组外周血白细胞DNA甲基化，产生了早期肠外营养组403名患者和晚期肠外营养组411名患者的高质量结果。采用小于0.05的错误发现率，最后一个PICU日患者的DNA甲基化与健康儿童进行了比较，并排除了PICU入住时所有差异甲基化的CpG位点，这是由于这些反映了入院前的条件，并改变了白细胞成分。使用自举多变量线性和非线性归回分析，评估早期肠外营养vs晚期肠外营养对疾病诱发的DNA甲基化改变的影响，以及差异甲基化的CpG位点可解释2年后神经认知发育受损到何种程度。

结果：PICU入住期间，入住到PICU中的患者有159个CpG位点的甲基化与健康儿童不同，平均效应大小为2.6%（SD，2.5）至21.6%（P＜0.02）。这些差异甲基化的CpG位点发生在有关脑发育、可塑性和信号传导；神经分化、迁移和生长；代谢；转录调节；身体发育和运动；一些神经退行性疾病和神经精神疾病中的基因。早期肠外营养，尤其是氨基酸的剂量，独立导致这159个CpG位点中的37个（23%）的差异甲基化（P=0.0001~0.050），这可解释早期肠外营养对随访2年后神经认知发育的不良影响（R2，0.61；SD，0.01）。

结论：儿童重症期间早期肠外营养可改变DNA甲基化，这为其对长期神经认知发育的不利影响提供了可能的分子基础。早期给予氨基酸，而非葡萄糖或脂质，与异常的DNA甲基化有关，这需要进一步调查。

（选题审校：徐晓涵 编辑：丁好奇）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
Lancet Respir Med, 8 (3), 288-303 Mar 2020
Effect of Early Parenteral Nutrition During Paediatric Critical Illness on DNA Methylation as a Potential Mediator of Impaired Neurocognitive Development: A Pre-Planned Secondary Analysis of the PEPaNIC International Randomised Controlled Trial
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32085844