29岁男性，因克罗恩病给予英利西单抗。患者使用该药物前，无感染、内环境紊乱及消化道出血等相关并发症，血常规、肝肾功能均正常。首次应用英利西单抗后血常规正常，应用该药物第2个疗程后却出现罕见的药物性再生障碍性贫血，并最终死亡，值得警示。

（一）病例介绍

患者男性，29岁。因克罗恩病给予英利西单抗300mg静脉滴注，首次给药后第4天血常规检查：WBC 4.63×10⁹/L，NEUT 2.39×10⁹/L，HGB 144g/L，PLT 138×10⁹/L。第2次（首次给药后的第2周）给药后第25天血常规检查：WBC 2.07×10⁹/L，HGB 109g/L，PLT 10×10⁹/L。外周血细胞计数显著下降，药物因素不除外，暂停英利西单抗治疗。给予重组人粒细胞集落刺激因子和重组人血小板生成素，并间断输血，但外周血细胞计数进行性下降。结合骨髓涂片检查和骨髓活检结果，诊断为再生障碍性贫血。给予氢化可的松300mg po qd，促红素10000U ih qod，兔抗人胸腺细胞免疫球蛋白225mg静脉滴注qd，环孢素100mg po bid，输血等治疗。约2个月后复查血常规：WBC 2.06×10⁹/L，NEUT 1.62×10⁹/L，RBC 2.51×10¹²/L，HGB 73g/L，PLT 24×10⁹/L。患者出院，继续环孢素100mg po bid治疗。

出院第2天患者出现发热，体温37.6℃。7天后患者双上肢、背部散在紫红色瘀点，立即再次入院。血常规检查：WBC 4.59×10⁹/L，NEUT 3.80×10⁹/L，PLT 56×10⁹/L，HGB 74g/L，RBC 2.45×10¹²/L。诊断为重型再生障碍性贫血。给予伏立康唑和更昔洛韦抗感染，氢化可的松加美沙拉秦联合治疗克罗恩病，环孢素、重组人粒细胞集落刺激因子、重组人血小板生成素、促红素、人免疫球蛋白并间断输注红细胞、血小板治疗再生障碍性贫血。入院后第6天血红蛋白降至38g/L。入院后第25天患者出现意识障碍。血常规检查：WBC 0.76×10⁹/L，NEUT 0.64×10⁹/L，PLT 50×10⁹/L，HGB 78g/L。给予气管插管、辅助呼吸等对症治疗，转入内科重症监护病房。入院后40天患者颅内毛霉菌感染明确。入院后50天患者突发急性颅内压增高、颅内出血。入院后68天患者病情进一步恶化，经抢救无效死亡。

（二）病例特点

患者使用英利西单抗前，无感染、内环境紊乱及消化道出血等相关并发症，血常规、肝肾功能均正常。首次应用英利西单抗后血常规正常，应用英利西单抗第2个疗程后出现罕见的药物性再生障碍性贫血。检索中国知网及万方数据库，无相关报道，说明这是我国第一个英利西单抗引起再生障碍性贫血的病例。

（三）不良反应分析和治疗

英利西单抗是一种人/鼠嵌合性单克隆抗体，可与肿瘤坏死因子α（TNF-α）的可溶形式和跨膜形式高度结合，抑制TNF-α与受体结合，从而使其失去生物活性。该药于1998年8月经美国食品和药品管理局（FDA）批准上市，2007年9月经批准在我国上市，用于中重度活动性克罗恩病和瘘管型克罗恩病。据国外文献统计，英利西单抗常见不良反应主要有皮疹、多形性红斑、腹痛、肝毒性、药源性红斑狼疮、恶性淋巴瘤、急性冠状动脉综合征和发热等。英利西单抗对血液系统的损害表现为白细胞减少症、中性粒细胞减少症、全血细胞减少症和血小板减少症，且被列入严重不良反应。上市后监测报告还显示英利西单抗用药期间可导致一种罕见和致命性癌症——肝脾T细胞淋巴瘤。2011年9月FDA发布信息称，英利西单抗可引发严重感染和恶性肿瘤。

英利西单抗引起血液系统不良反应的确切机制尚不明确，其发生率未见统计。Phelan和Wooltorton报道10例联合应用英利西单抗和依那西普治疗的患者出现血液系统特异质反应，其中3例为再生障碍性贫血，7例为全血细胞减少症，最终5例患者死亡。Mocciaro等报道1例老年患者单独应用英利西单抗治疗克罗恩病，给药前血常规正常。英利西单抗诱导期治疗后症状明显缓解，第5次输注后出现严重的血小板减少症（血小板计数35×109/L），立即停用该药，1个月后，患者血小板计数恢复正常。FDA的数据表明，英利西单抗引起血液系统不良反应发生时间，一般是在使用该药几周后。

（四）治疗体会

再生障碍性贫血是一种骨髓造血功能衰竭症，患者可继发中性粒细胞缺乏所致感染，甚至因败血症、真菌感染而死亡。英利西单抗致再生障碍性贫血虽少见，但后果严重，治疗前和治疗期间应注意监测患者的全血细胞计数，关注患者症状和体征。如果出现发热、贫血和易出血等体征以及血常规异常等情况，应立即停药，给予对症治疗。由于药物引起再生障碍性贫血的剂量关系和时间关系存在不可预测性，尤其是上市不久的新药，虽经严格的临床试验，但因观察例数、时间、适应证及患者个体差异等因素，可能会出现一些新发、罕见、严重的不良反应，医务人员在临床工作中，应注意收集相关信息，加强交流，以最大限度地降低药物性损害。

（五）专家点评——李大魁

受暴露人群数限制，新药上市前临床试验提供的安全性信息往往有限，低概率的不良反应要等上市后大量人群用药后才能发现，有时甚至要等数年。首次发现的严重不良反应是对药物科学的贡献，但也要面临业界的挑战，所以在确认因果关系时要多学科慎重论证。通常首例报告后会引发连锁反应，会有相似案例报告跟进。

参考文献

[1]陈学谦，金有豫，汤光.新编药物学.17版.北京：人民卫生出版社，2011：703.
[2]FDA.Information for Healthcare Professionals：Tumor Necrosis Factor（TNF）Blockers（marketed as Remicade，Enbrel，Humira，Cimzia，and Simponi）.
[3]FDA.Tumor Necrosis Factor（TNF）blockers，Azathioprine and/or Mercaptopurine：Update on Reports of Hepatosplenic T-Cell Lymphoma in Adolescents and Young Adults.
[4]FDA.REMICADE（infliximab）injection，powder，lyophilized，for solution[JanssenBiotech，Inc.].
[5]Menon Y，Cucurull E，Espinoza LR.Pancytopenia in a patientwith scleroderma treated with infliximab.Rheumatology（Oxford），2003，42（10）：1273-1274.
[6]Phelan C，Wooltorton E.Infliximab and serious hematologic events.CMAJ，2004，171 （9）：1045-1045.
[7]Mocciaro F，Russo G，Di Mitri R，et al.Infliximab-induced thrombocytopenia in an elderly patientwith ileocolonic crohn's disease Inflamm Bowel Dis，2012，19（4）：E52.

胡扬，北京协和医院药剂科主管药师，临床药师
梅丹，北京协和医院药剂科主任药师，药剂科主任

（环球医学编辑：常路）

来源：《北京协和医院复杂病例用药解析》
作者：张抒扬 梅丹
页码：111-113
出版：人民卫生出版社