78岁男性，查体发现左肺阴影，检查后确诊为左上肺中分化腺癌（T2N3M1，Ⅳ期），选择靶向药物盐酸厄洛替尼片予以治疗。患者在用药先后出现皮疹、无诱因腹泻、小便色黄、全身皮肤及巩膜黄染，原因为何？

（一）病例介绍

患者男性，78岁，查体发现左肺阴影，胸部增强CT可见左肺上叶大小约2.8～3.2cm，轻度强化的团片状软组织密度影，边界清晰，左下肺可见小结节，纵隔可见多发肿大淋巴结，入院诊治。既往史：胆囊切除术后；3个月前发现高血压，最高达180/80mmHg，服用坎地沙坦酯，血压可控制在120/80mmHg。个人史：否认明确毒物接触史；40年大量吸烟史。

入院查体：体温36.4℃，脉搏85次/分，血压140/80mmHg，血氧饱和度92%。无发热、咳嗽、咯血、盗汗等伴随症状，肝功能各项指标均正常，皮肤黏膜未见黄染、出血点，无触痛。进一步行肺癌筛查、PET/CT、病灶组织活检、免疫组化结果确认，排除感染因素，确诊为左上肺中分化腺癌（T2N3M1，Ⅳ期）。表皮生长因子受体重排：外显子19缺失突变。根据病理结果回报以及基因检测结果，治疗方案选择靶向药物盐酸厄洛替尼片150mg qd予以治疗。

患者在服用盐酸厄洛替尼片3周时出现口周皮疹伴脱屑，逐渐出现全身多发红色皮疹，瘙痒明显，考虑药物相关，对症处理后症状逐渐减轻。继续服药至2个月时出现无诱因腹泻，3～4次/日，持续2日，经口服洛哌丁胺后腹泻止。与此同时，出现小便色黄，一天后全身皮肤及巩膜黄染，查血常规：WBC 8.55×109/L，NEUT 4.8×109/L，HGB 135g/L，PLT 207/L；肝功能：ALT 368U/L，TBil 182.1μmol/L，DBil 155.2μmol/L，Alb 36g/L；肾功能：Na 133mmol/L，Glu 6.3mmol/L，K 3.8mmol/L，Urea 3.53mmol/L，Ca 2.07mmol/L，提示肝功能损害。

（二）病例特点

患者老年男性，确诊为左上肺中分化腺癌（T2N3M1，Ⅳ期），选择靶向药物盐酸厄洛替尼片150mg qd予以治疗。患者在用药3周时出现皮疹，对症处理后症状逐渐减轻；继续服药至2个月时出现无诱因腹泻，3～4次/日，持续2日，经口服洛哌丁胺后腹泻止；同一时间出现小便色黄，一天后全身皮肤及巩膜黄染。结合实验室检查结果，考虑肝功能损害。该患者在使用盐酸厄洛替尼治疗过程中出现皮疹和肝损害，考虑药物相关。

（三）治疗要点和治疗经过

1.厄洛替尼致皮肤损害和肝损害不良反应概况及与本例因果关系

厄洛替尼是表皮生长因子受体1（HER-1）和表皮生长因子受体（epithelial growth factor receptor，EGFR）的酪氨酸激酶抑制剂。单药适用于继往接受过至少一个化疗方案失败后的局部晚期或转移的非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），也可以和吉西他滨联合使用，作为局部晚期，可切除性或转移性胰腺癌的一线治疗。

厄洛替尼已知最常见的不良反应是皮疹（75%）和腹泻（54%），程度多为Ⅰ级或Ⅱ级，无需干预可以好转；而Ⅲ级、Ⅳ级皮疹和腹泻发生率分别为9%和6%。文献报道，厄洛替尼的不良反应中，出现皮疹与腹泻的中位时间为12天。此外，在使用厄洛替尼150mg单药治疗的NSCLC中，可观察到肝功能检查异常。与安慰剂组比较，出现Ⅱ级ALT升高（＞2.5～5.0倍正常上限）的比率增加（1%∶4%），并有文献报道厄洛替尼可以导致患者暴发性肝炎并死亡。国内对厄洛替尼的肝损伤不良反应报道较少，而且多为Ⅰ度或Ⅱ度的肝损伤，经保肝对症治疗后均好转。

本例患者被确诊为NSCLC，遵医嘱口服盐酸厄洛替尼片（150mg qd）3周时出现口周皮疹伴脱屑，逐渐出现全身多发红色皮疹，瘙痒明显。与使用靶向药物具有明确的时间相关性。不良反应评价为：可能。

该患者继续服药至2个月时出现无诱因腹泻，3～4次/日，持续2日，口服洛哌丁胺后腹泻止。并同时出现小便色黄，一天后全身皮肤及巩膜黄染。查血常规：WBC 8.55×109/L，NEUT 4.8×109/L，HGB 135g/L，PLT 207×109/L；肝功能：ALT 368U/L，TBil 182.1μmol/L，DBil 155.2μmol/L，Alb 36g/L；肾功能：Na 133mmol/L，Glu 6.3mmol/L，K 3.8mmol/L，Urea 3.53mmol/L，Ca 2.07mmol/L。根据上述临床症状及实验室检查结果，提示肝功能损害。为明确原因，进一步行实验室病毒学检查，查嗜肝病毒：结果为乙肝五项阴性，戊型肝炎病毒肝炎抗体-IgM阴性，甲型病毒性肝炎-IgM阴性，TORCH-IgM阴性，无感染证据。为排除胆道系统疾病所致，行腹部B超、CT及磁共振胰胆管造影检查，结果提示胆囊未明确显示，胆管略有扩张，未发现胆道系统明显占位、梗阻。故可排除肝内占位、感染及胆道系统疾病所致肝损害。从治疗疗程分析，该患者肝损害的出现，与服用靶向药物厄洛替尼具有明确的时间相关性。因此考虑药物导致可能性大。

2.治疗经过

针对该例药物相关性皮疹，采取口服去氯羟嗪10mg qn，外用卤米松软膏、苯海拉明乳膏对症治疗，皮疹经过一个月治疗逐渐得到控制。

根据患者肝损害、黄疸较重的临床表现及实验室检查结果，经过慎重斟酌并评估继续用药的获益与风险后，决定停用厄洛替尼，并给予丁二磺酸腺苷蛋氨酸肠溶片、多烯磷脂酰胆碱胶囊、双环醇对症保肝治疗。5天后复查肝功能：TBil 322μmol/L，DBil 278.2μmol/L，GGT 550U/L，ALT 171U/L，AST 177U/L，ALP 286U/L。因保肝治疗效果欠佳，故加用甲泼尼龙琥珀酸钠40mg iv qd。

加药后，患者小便颜色逐渐变浅，皮肤黄染明显减轻。一周后复查显示，肝功能明显好转（TBil 172.6μmol/L，DBil 135.4μmol/L，GGT 550U/L，ALT 132U/L，AST 141U/L，ALP 297U/L），甲泼尼龙遂改为40mg po qd治疗，维持此方案两周后减量，每周减少5mg。此间患者肝功能进一步改善（TBil 118.7μmol/L，DBil 74μmol/L，GGT 550U/L，ALT 106U/L，AST 141U/L）。患者无不适主诉，精神、睡眠可，大小便无异常，皮肤巩膜黄染较前明显减轻。继续甲泼尼龙治疗，并以每周5mg的速率逐步减量，直至患者肝功能完全正常，总疗程2个月左右。

（四）治疗体会

对于老年肿瘤患者，肝等主要脏器的吸收、代谢、排泄功能都逐渐弱化，因此应注意密切观察治疗中的不良反应，及时进行预防和处置。此外，应加强患者用药教育，提高防范意识，防止出现严重药害事件，给患者带来伤害。

（五）专家点评——李大魁

药源性肝损害往往容易发现，预后大多良好，处理方法也比较成熟。是否停药或减量要平衡利弊。

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冯雷，北京协和医院药剂科主任药师

（环球医学编辑：常路）