硫唑嘌呤是预防视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）复发的一线治疗药物。多个回顾性病例报告指出，托珠单抗可降低NMOSD的疾病活动度。2020年5月，发表在《Lancet Neurol》的一项开放标签、多中心、随机2期试验证实，与硫唑嘌呤相比，托珠单抗能显著降低NMOSD复发的风险。

目的：本研究旨在比较托珠单抗与硫唑嘌呤治疗高度复发性NMOSD的安全性和有效性。

方法：研究者在中国的6家医院开展了一项开放标签、多中心、随机2期试验。根据2015年国际视神经脊髓炎诊断标准，招募扩展残疾状态量表（EDSS）评分为7.5分或更低，在过去12个月至少有2次临床复发，或过去24个月有3次复发且过去12个月内至少1次复发的高度复发性NMOSD成年确诊患者（年龄≥18岁）。由一名独立的统计学家使用计算机生成的4个区组块随机软件，将患者随机分配（1:1）至静脉注射托珠单抗（每4周8 mg/kg）或口服硫唑嘌呤（每天2～3 mg/kg）。在治疗分配中，对中央审查委员会、EDSS评分员、实验室人员和放射科医生设盲，但研究人员和患者知晓治疗分配。随机分组后，最短计划治疗时间为60周。主要结局指标是在完整的分析数据集中，首次复发的时间，包括所有接受随机分配中至少使用1剂研究药物的患者，以及按方案的人群，其中包括所有将硫唑嘌呤或托珠单抗作为单药治疗的患者。为了分析主要结局，根据伴发的自身免疫性疾病状况，将患者预先分为两个亚组。在完整的分析数据集中评估安全性。本研究注册于ClinicalTrials.gov，编号为NCT03350633。

结果：2017年11月1日～2018年8月3日，研究者共招募118例患者，其中59例患者被随机分配至托珠单抗组，59例患者被随机分配至硫唑嘌呤组。118例患者均接受1剂研究药物，并纳入完整的分析数据集。108例受试者被纳入按方案分析（托珠单抗组56例，硫唑嘌呤组52例）。在完整的分析数据集中，托珠单抗组首次复发的中位时间比硫唑嘌呤组长（78.9周[IQR 58.3～90.6] vs 56.7周[32.9～81.7]；p=0.0026）。托珠单抗组59例患者中8例（14%）和硫唑嘌呤组59例患者中28例（47%）在研究结束时复发（风险比[HR]0.236[95%CI 0.107～0.518]；p＜0.0001）。在按方案分析中，在研究结束时，托珠单抗组56例患者中50例（89%）无复发，而硫唑嘌呤组52例患者中29例（56%）无复发（HR 0.188[95%CI 0.076～0.463]；p＜0.0001）；托珠单抗组首次复发的中位时间也比硫唑嘌呤组长（67.2周[IQR 47.9～77.9] vs 38.0周[IQR 23.6～64.9]；p＜0.0001]。在对根据伴发自身免疫性疾病分层的完整的分析数据集的预先指定亚组分析中，到研究结束时，在无伴发自身免疫性疾病的患者中，托珠单抗组34例患者中3例（9%）和硫唑嘌呤组37例患者中13例（35%）复发。在伴发自身免疫性疾病的患者中，托珠单抗组的复发率低于硫唑嘌呤组（25例患者中5例[20%] vs 22例患者中15例[68%]；HR 0.192[95%CI 0.070～0.531]；p=0.0004）。托珠单抗组59例患者中57例（97%）和硫唑嘌呤组59例患者中56例（95%）出现不良反应。59例托珠单抗治疗患者中36例（61%）和59例硫唑嘌呤治疗患者中的49例（83%）发生治疗相关不良事件。托珠单抗组和硫唑嘌呤组分别有1例（2%）和1例（2%）死亡，但2例死亡均与治疗无关。

阐释：与硫唑嘌呤相比，托珠单抗显著降低了NMOSD复发的风险。因此，托珠单抗或是预防NMOSD复发的另一种安全有效的治疗方法。

（选题审校：闫盈盈 编辑：吴星）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
Lancet Neurol. 2020 May;19(5):391-401.
Safety and Efficacy of Tocilizumab Versus Azathioprine in Highly Relapsing Neuromyelitis Optica Spectrum Disorder (TANGO): An Open-Label, Multicentre, Randomised, Phase 2 Trial
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32333897