肿瘤患者合并肝炎时，临床治疗难度增大，如何选择治疗方案？请看以下案例。

患者，女性，47岁，因“发现子宫、肝脏占位3天”于2015年5月4日首次入本院。患者因“发现腹股沟淋巴结肿大6个月余”就诊。PET-CT示：①双侧颌下、右侧颈部上组、左侧颈部中组、后下纵隔、左侧腋窝、腹腔肝门区及胃网膜囊区、腹膜后、盆腔右侧、双侧腹股沟区多个大小不等淋巴结显示，伴代谢增高，考虑恶性病变（淋巴瘤可能），请结合临床详查。②肝实质内多发结节状、团片状密度减低影，伴代谢增高，考虑恶性病变（多为受侵）。患者病程中无发热、盗汗、体重减轻。行腹股沟淋巴结取材活检，病理示：右腹股沟淋巴结符合B细胞淋巴瘤，CD20（+），遂诊为：B细胞淋巴瘤ⅣA期IPI 2分。

查体：双腹股沟触及多枚肿大、质韧淋巴结，最大约2cm×2cm。余（-）。

入院辅助检查：HBsAg（-），HBsAb（-），HBeAg（-），HBeAb（+），HBcAb（+），HBV-DNA定量（-）（＜2×103IU/ml），AST、ALT正常。

诊疗经过：2015年6月5日、2015年6月28日行R-CHOP方案2个周期化疗，疗效达PR。复查：HBsAg（-），HBsAb（-），HBeAg（-），HBeAb（+），HBcAb（+），HBV-DNA定量（-）（＜2×103IU/ml），AST、ALT正常。于2015年7月20日、2015年8月10日继续行2周期R-CHOP方案化疗，疗效达PR。复查：HBsAg（+），HBsAb（-），HBeAg（-），HBeAb（+），HBcAb（+），HBV-DNA定量（+）（＞2.1×106IU/ml），AST 53U/L、ALT 95U/L。患者感乏力、食欲减退、偶有腹胀。给予对症处理后，请相关科室行多学科会诊。

各学科意见如下：

感染科：该患者出现HBV再激活。HBV再激活指曾伴发慢性乙型肝炎的恶性肿瘤患者、HBV携带的恶性肿瘤患者或者既往HBV感染的恶性肿瘤患者在接受化疗或者免疫抑制治疗后出现HBV复制及HBV感染加重的现象，诱发肝损伤，甚至出现肝衰竭。HBV再激活的关键因素是免疫功能低下，与肿瘤发展、病情恶化或者化疗相关。HBV再激活的临床表现多样，从无症状到急性重型肝炎、肝衰竭甚至死亡，伴随于各型肿瘤相应的临床症状表现。常见的病例类型主要是纤维淤胆型肝炎。对伴有乙型肝炎病毒感染的肿瘤患者，中国《慢性乙型肝炎防治指南（2010版）》和《欧洲肝脏病学会慢性HBV感染临床管理指南》中都指出需行抗病毒治疗，各指南的抗病毒治疗指征不同：欧洲指南定义抗病毒治疗的标准是ALT＞1倍ULN，须有肝组织活检或无创伤性肝组织学评价为中重度炎症或中重度纤维化，如患者无肝脏组织学的评价结果，则无论HBeAg阳性或者阴性，均需ALT＞2倍ULN，且HBV DNA载量＞20000IU/ml。相对欧洲指南，中国指南在欧洲指南的基础上对抗病毒治疗的标准进行了更为详细的阐述：接受化疗和免疫抑制的患者只要HBsAg阳性就需要抗病毒治疗。肿瘤患者HBV感染或HBsAg阴性/阳性、抗-HBc阳性等都有可能在化疗之后引发HBV再激活，而预防性使用抗病毒治疗则可有效防止HBV再激活。我国常用的抗病毒药物有干扰素和核苷酸类药物。抗病毒治疗的总体目标是最大限度的长期抑制HBV，减轻肝损伤，用药标准则根据患者不同病程给予不同抗病毒疗程。预防用药应选择强效低毒的ETV或TDF。

消化科：化疗导致的乙型肝炎病毒再激活是指在化疗和或免疫抑制治疗过程中，或紧随其后发生的HBV DNA升高10倍以上或其绝对值＞109copy/ml，40000IU/ml，并排除其他病毒感染。《慢性乙型肝炎特殊患者抗病毒治疗专家共识：2015年更新》中指出，HBsAg阳性患者应用免疫抑制剂或细胞毒性药物治疗，如糖皮质激素、抗-CD20、抗-TNF抗体等药物治疗期间或治疗后，约20%~50%可发生不同程度的HBV DNA载量升高。部分患者可发生转氨酶升高和黄疸等，重者可发生暴发性肝功能衰竭甚至死亡。现有研究结果表明核苷酸类药物预防性治疗可减少HBV再激活。无论HBsAg携带者HBV DNA载量如何，在应用免疫抑制剂或细胞毒性药物治疗前2~4周均应用核苷酸类药物预防治疗。如患者基线HBV DNA≤105copy/ml，可考虑于免疫抑剂或细胞毒性药物治疗结束后6个月停用预防治疗。如患者HBV DNA＞105copy/ml，则应继续治疗直至达到一般患者抗病毒治疗停药标准，方可考虑停药。预防用药应选择抑制HBV DNA作用迅速的药物，如ETV或TDF。此类患者多不能耐受病毒耐药导致的病情反复，应结合患者基线HBV DNA载量、免疫抑制剂或细胞毒性药物疗程，如预防用药时间＞12个月，建议选用耐药发生率较低的药物。因IFN-α具有骨髓抑制作用，不建议用于此类患者的预防治疗。

肿瘤内科：大量HBsAg（+）患者化疗后HBV再激活的病例报道表明，再激活的发生与肿瘤类型及抗癌药物种类无关，其发生率为20%~59%。近年来发现HBsAg（-）、抗HBc抗体和（或）抗HBs抗体（+）的患者，也存在HBV再激活的风险，其发生率在3.3%~6.25%。此类患者曾认为是既往暴露于乙肝病毒（注射免疫球蛋白或急性HBV感染），但已被治愈。但近期研究发现，此类患者只是“临床治愈”，病毒却持续存在于肝脏或外周的单核细胞中。当化疗抑制了人体正常免疫功能后，潜伏在体内的HBV开始激活、增殖，引起肝功能衰竭影响抗肿瘤治疗，严重时发展为重症肝炎，危及患者生命。因此，中国《慢性乙型肝炎防治指南（2015版）》指出，对于所有因其他疾病而接受化疗或免疫抑制剂的患者，在起始治疗前要常规筛查HBsAg、抗HBc和HBV DNA，并评估接受免疫抑制剂的风险程度，在开始免疫抑制剂及化疗药物前1周开始应用抗病毒治疗，对HBsAg阴性、抗HBc阳性者，若使用B细胞单抗等，可考虑使用抗病药物。在化疗和免疫抑剂治疗停止后，应当继续核苷酸类药物6个月以上。核苷酸类药物停用后可出现复发，甚至病情恶化，应注意随访和监测。

综合多学科会诊意见，给予患者恩替卡韦治疗。抗病毒治疗2周，HBV DNA下降，1.5×104IU/ml AST、ALT逐渐恢复正常，＜1×ULN。目前抗乙肝病毒和保肝治疗中，择期化疗。

（李科　曾佳佳）

专家点评：

HBV感染十分普遍，严重威胁公众健康，且与肿瘤患者的发病率及死亡率关系密切。在临床实践中，不仅应关注无症状携带者及慢性乙肝患者的HBV再激活问题，还应该警惕既往一过性HBV感染人群的风险。对于肿瘤患者而言，预防比治疗更重要。肿瘤患者一旦有HBV再激活表现，即应延迟或者停止用药，可减少HBV复制。但这往往不能即刻显效，因此对于所有因其他疾病而接受化疗或免疫抑制剂的患者，在起始治疗前要常规筛查HBsAg、抗HBc和HBV DNA，并评估接受免疫抑制剂的风险程度。在开始免疫抑制剂及化疗药物前1周开始应用抗病毒治疗，对HBsAg阴性、抗HBc阳性者，若使用B细胞单抗等，可考虑使用抗病药物。在化疗和免疫抑剂治疗停止后，应当继续应用核苷酸类药物6个月以上。核苷酸类药物停用后可出现复发，甚至病情恶化，应注意随访和监测。

（任宏轩）

（环球医学编辑：常路）

来源：《肿瘤合并症治疗例析》
作者：杨润祥
页码：41-53
出版：人民卫生出版社