71岁女性因刺激性干咳20余天，胸部CT发现右上肺占位，考虑右上肺癌。在全麻下行右肺上叶切除术，手术顺利。术后2个月因胸闷、气短加重到门诊就诊，复查肺CT发现右胸腔积液，入院后行胸腔穿刺，胸腔积液引流，并注入“白介素‐2”3次，用药后患者胸腔积液控制较好，症状缓解后出院。出院后自服中草药，未行其他治疗。1个半月后，因胸闷、气短加重，复查肺CT发现右胸腔积液增多，到外院呼吸科住院，行胸腔穿刺，胸腔积液引流。后因胸闷、气短进行性加重，伴咳嗽，到外院就诊，复查头颅MR示脑转移瘤（单发）。

基本情况

【病史摘要】

患者，女，71岁，主因“右肺癌术后7个月，脑转移3个月，胸闷、气短3周”，于2010年12月25日收入医院肿瘤科。

患者因刺激性干咳20余天，胸部CT发现右上肺占位，考虑右上肺癌，为行手术于2010年4月28日入外院胸外科。当时查体：体温、脉搏、呼吸、血压均正常，全身浅表淋巴结未触及肿大，双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音。心肺查体无异常。入院后完善各项检查，于2010年5月6日在全麻下行右肺上叶切除术。手术顺利，术后病理示：（右上肺）小细胞癌，癌组织未侵达胸膜及支气管断端，支气管周围淋巴结（3／3）内见癌组织转移。另送（7组）淋巴结（1／4个），（11组）淋巴结（2／4个）内见癌组织转移。术后恢复良好，术后一直胸闷、气短，活动后加重，未行全身化疗及放疗。术后2个月因胸闷、气短加重到门诊就诊，复查肺CT发现右胸腔积液，于2010年7月24日以右上肺小细胞肺癌术后并右胸腔积液收入外院呼吸内科，入院后行胸腔穿刺，胸腔积液引流，并注入“白介素‐2”3次，用药后患者胸腔积液控制较好，症状缓解，于2010年8月3日好转出院。出院后自服中草药，未行其他治疗，9月上旬、10月中旬因胸闷、气短加重，复查肺CT发现右胸腔积液增多，曾分别到外院呼吸科住院，行胸腔穿刺，胸腔积液引流，后患者胸腔积液控制较好，症状缓解。于2010年9月26日出院。3周前因胸闷、气短进行性加重，伴咳嗽，到外院就诊，复查肺CT示：纵隔淋巴结转移、右胸腔积液，复查头颅MR示脑转移瘤（单发）。为进一步化疗收入本院肿瘤科。

患者糖尿病病史17年，现应用胰岛素控制血糖，发现慢性胃炎4个月，否认冠心病、高血压病史。否认有肝炎、结核等传染病及密切接触史。无重大外伤史。无输血史。无药物过敏史，预防接种随当地。

入院查实验室结果如下。

血常规检查：血红蛋白108g／L，白细胞计数6.7×109／L，血小板计数148×109／L。提示无感染、无贫血和血小板减少。实验室检查结果回报示：白细胞计数4.02×109／L，血红蛋白140.0g／L，血小板计数222.0×109／L，心肌标志物正常，CEA、NSE、CYFRA21‐1、CA199正常，生化全套正常，TSGF46.00U／ml，在正常范围内。二便常规，肝、肾功能和心电图未见异常。患者目前一般情况好，无化疗禁忌。

【诊断】

①右上肺小细胞肺癌术后并纵隔淋巴结转移、右胸膜转移、右胸腔积液、脑转移；②糖尿病（2型）；③慢性胃炎。

【药物治疗】

患者入院后一般情况好。入院查心电图：①窦性＋异位心律；②房性期前收缩；③室性期前收缩；④电轴左偏。给予环磷腺苷、硝酸异山梨酯保护心脏治疗。患者有糖尿病病史，分别给予诺和灵30R降糖治疗。由于肺小细胞肺癌对化疗敏感，且脑部发现小细胞癌的多发病灶，化疗可选用原发肿瘤化疗方案。但患者为老年女性，决定给予行全身化疗。由于患者年龄较大，行个体化化疗方案，具体方案如下：依托泊苷0.1g d1～2＋卡铂0.2g d1。

患者化疗期间耐受性良好，无严重不良反应。

药学监护要点

1﹒脑转移瘤化疗的适用范围和治疗目标

根据肿瘤的大小、位置、组织学性质，患者的年龄、神经功能状态、全身状况，还要考虑到颅内转移瘤向周边扩散的可能性、肿瘤的范围、肿瘤对治疗的潜在反应性、初始治疗对其他全身器官的可能损害。

（1）20%～50%的脑转移瘤患者进行静脉内及动脉内化疗后，CT提示肿瘤体积缩小，但肿瘤完全消失少见。

（2）化疗有助于消灭残余肿瘤或亚临床转移灶，同时对原发病灶或身体其他部位转移灶也具有治疗作用。

（3）对放疗不敏感的脑转移瘤，化疗尤为重要。化疗可以作为手术、全脑照射和γ立体定向放射外科治疗的辅助治疗，以增加疗效。

（4）对无法手术和（或）放疗的患者，化疗是可以考虑的姑息治疗手段。

脑部发现小细胞癌的多发病灶，首选治疗是放疗加化疗。化疗可选用原发肿瘤化疗方案或替莫唑胺，也可以选用卡培他滨、托泊替康。该患者经分析病情后，因老年无法承受放疗加化疗，因此选择了依托泊苷联合卡铂化疗，既针对肺癌又兼顾脑转移瘤进行治疗。

2﹒脑转移瘤化疗的药物治疗选择

脑转移瘤是临床最常见的脑肿瘤，通常为血源性，也可通过局部蔓延转移。许多全身应用的化疗药物不能很好透过血脑屏障，或其有短暂削弱血脑屏障功能，使得肿瘤发生CNS种植转移。约75%脑转移瘤在脑实质部位，也可侵犯软脑膜形成癌性脑膜炎。脑实质转移灶以外侧裂后方颞顶枕叶交界区附近发生率最高（肿瘤性栓子转移至大脑中动脉末梢所致）。80%的单发转移灶位于大脑半球，小脑转移瘤占单发脑转移瘤的16%。成人中，肺癌和乳腺癌脑转移占脑转移瘤的50%以上。小细胞肺癌（SCLC）和非鳞癌、非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，脑转移瘤的发生率高达50%。

（1）脑转移瘤患者生存期为26～32周，因此大多数治疗都是姑息性治疗。

（2）多发性转移瘤患者的生存情况通常比单发性转移瘤患者差，通常采用放疗，而不进行手术。

（3）全脑放疗＋激素治疗可使生存期延长3～6个月。50%病例死于颅内病变进展。

（4）肾细胞癌或黑色素瘤脑转移的患者，如果进行白介素‐2（IL‐2）化疗，由于IL‐2能够引起严重的脑水肿，因此考虑手术切除后进行。

（5）脑部发现小细胞癌的多发病灶，首选治疗是放疗加化疗。化疗可选用原发肿瘤化疗方案或替莫唑胺，也可以选用卡培他滨、托泊替康。

由于肺小细胞肺癌对化疗敏感，患者无化疗禁忌证，决定给予行全身化疗，但由于患者年龄较大，无法承受放疗加化疗，因此选择了依托泊苷联合卡铂化疗，既针对肺癌又兼顾脑转移瘤进行治疗。CE（依托泊苷联合卡铂）方案与EP（依托泊苷联合顺铂）方案治疗SCLC的有效率和生存期相似，但CE的恶心、呕吐、肾毒性、神经毒性较轻。

总结分析

依托泊苷为细胞周期特异性抗肿瘤药物，作用于DNA拓扑异构酶Ⅱ，形成药物‐酶‐DNA稳定的可逆性复合物，阻碍DNA修复。实验发现该复合物可随药物的清除而逆转，使损伤的DNA得到修复，降低了细胞毒作用。因此，延长药物的给药时间，可能提高抗肿瘤活性。人体血药浓度的半衰期为7小时（3～12小时），97%与血浆蛋白结合。由于本品与拓扑异构酶Ⅱ的结合是可逆的，并作用于细胞周期中持续时间较长的S期及G2期，因此血药浓度持续时间长短比峰浓度高低更重要，一般采用静脉滴注，而不用静脉推注。44%～60%由肾排泄（其中67%以原形排泄），粪便排泄仅占16%。脑脊液中的浓度（给药2～20小时后）为血药浓度的1%～10%。用氯化钠注射液稀释，浓度每毫升不超过0.25mg，静脉滴注时间不少于30分钟。不宜静脉推注，静脉滴注时速度不得过快，至少需要半小时，否则容易引起低血压，喉痉挛等过敏反应。不得作胸腔、腹腔和鞘内注射。卡铂为周期非特异性抗癌药，直接作用于DNA，主要与细胞DNA的链间及链内交联，破坏DNA而抑制肿瘤的生长。卡铂在体内与血浆蛋白结合较少，呈二室开放模型，主要经肾排泄。卡铂在人血浆中半衰期较长，为29小时。给予患者静脉滴注［20～520mg／（m2•h），24小时尿中排出铂67%（63%～73%）］。如为一次推注（11～99mg／m2），24小时排出铂平均值为54%。静脉注射时应避免漏于血管外。溶解后，应在8小时内用完。滴注及存放时应避免直接日晒。尽量避免与可能损害肾功能的药物如氨基糖苷类抗生素同时使用。应避免与铝化合物接触，也不宜与其他药物混合滴注。

CE联合化疗方案常见主要不良反应如下。①骨髓抑制：为剂量限制性毒性，主要为血小板减少和白细胞降低。血小板最低点出现在用药后2～3周，第4周后恢复。白细胞最低点为2～4周，恢复较血小板慢，可延迟到6周左右。②消化道反应：常见但仅为轻度到中度，呕吐远较顺铂轻。③肾功能损害：很少引起肾功能损害，但与氨基糖苷类抗生素同时使用时能增加肾功能不全的发生率。用药期间应多饮水，使每日尿量在2000ml以上。④其他：肝功能损害（胆红素、转氨酶或碱性磷酸酶水平升高）、过敏反应、口腔炎和“流感样”综合征。

由于肺小细胞肺癌对化疗敏感，患者无化疗禁忌证，但由于患者年龄较大，无法承担放疗加化疗，因此行选择了依托泊苷联合卡铂化疗，既针对肺癌又兼顾脑转移瘤进行治疗。化疗期间患者耐受性良好，无明显不良反应。

来源：《药学服务案例解析丛书——肿瘤分册》
作者：杜光
页码：254-257
出版：人民卫生出版社