34岁男性，因阵发性右腹部疼痛3个月，以腹痛待诊入消化科。查体：全身皮肤黏膜无黄染及出血点、瘀斑。浅表淋巴结未触及肿大，腹软，肝脾未触及肿大。胸部CT＋三维重建印象：右肺中叶周围性肺癌可能性大，纵隔淋巴结肿大。骨扫描发现……

基本情况

【病史摘要】

患者，男，34岁，主因“确诊肺癌1.5个月，第2周期化疗后10天，拟行第3周期化疗”，于2011年2月10日收入医院肿瘤科。

患者因阵发性右腹部疼痛3个月，以腹痛待诊于2010年11月30日入消化科。当时查体：全身皮肤黏膜无黄染及出血点、瘀斑。浅表淋巴结未触及肿大，腹软，肝脾未触及肿大。化验CEA19.92ng／ml。全腹CT示：未见明显异常。胃镜病理诊断：（胃窦）非萎缩性中度慢性胃炎，轻度活动，H p（－）。胸部CT＋三维重建印象：右肺中叶周围性肺癌可能性大，纵隔淋巴结肿大。于2010年12月9日作骨扫描：胸椎10、右后肋骨8、右前肋骨6病变，骨转移。腹部彩超：肝实质弥漫性病变（脂肪肝），脾稍大，腹主动脉结构及血流未见明显异常。2010年12月13日经止痛等治疗后疼痛减轻，于2010年12月15日出院。出院后患者仍持续性右腹部疼痛，阵发性加重，继续以止痛药缓解。入本科完善检查后，于12月28日行肺穿刺活检术，病理：低分化癌。遂于12月31日行重组人血管内皮抑制素（恩度）15mg d1～7＋GP方案（吉西他滨1.8mg d1，8＋顺铂60mg d1～3）化疗1周期，化疗后腹痛消失，胃肠道反应重，Ⅳ度骨髓抑制，经升血小板、升白细胞及控制感染等治疗恢复。又于2011年1月22日起按上述方案行第2周期化疗，第5天复查肝功能示：谷丙转氨酶283.00U／L、谷草转氨酶125.00U／L，第8天化疗终止后，行保肝等治疗后转氨酶下降，于2月1日好转出院。

出院后继续服中药进行抗肿瘤治疗，为继续化疗今入院。患者自发病来，无头痛、头晕及晕厥，无咳嗽、咯血及胸闷、憋气，低热、盗汗及消瘦。饮食欠佳，体重下降约10kg，睡眠可，大小便正常。

既往患脂肪肝2年，否认高血压、糖尿病病史，否认肝炎、结核等传染病病史及密切接触史，无重大外伤史，无输血史。否认药物过敏史，预防接种史随当地进行。

【诊断】

①原发性支气管肺癌（低分化）并纵隔淋巴结转移，骨转移Ⅳ期；②脂肪肝；③慢性胃炎。

【药物治疗】

患者自此入院诊断为：原发性支气管肺癌（低分化）并纵隔淋巴结转移，骨转移Ⅳ期。患者已于2010年12月31日至2011年1月31日期间采用重组人血管内皮抑制素（恩度）15mg d1～7＋GP方案（吉西他滨1.8mg d1、8＋顺铂60mg d1～3）化疗2周期。化疗后腹痛消失，CEA值也较治疗前明显下降，提示目前的治疗方案是有效的。

对于转移性NSCLC的一线标准治疗是含铂的两药联合化疗，且以顺铂为基础的方案略优于以卡铂为基础的方案。GP方案为常用的化疗方案，给药剂量为顺铂75mg／m2第2天，吉西他滨1250mg／m2第1、8天，每3周重复一次。患者的体表面积为2.04m2，理论给药量为顺铂153mg，吉西他滨2550mg，由于患者在化疗期间不良反应较重，实际给药量为顺铂120mg，吉西他滨1800mg。骨扫描：胸椎10、右后肋骨8、右前肋骨6病变，骨转移。应用唑来膦酸治疗。

主要治疗药物：

药学监护要点

1﹒关注骨转移临床常用治疗药物唑来膦酸

该患者骨扫描：胸椎10、右后肋骨8、右前肋骨6病变，骨转移。应用唑来膦酸治疗。唑来膦酸是一种杂环咪唑二膦酸盐，其作用如下：①与羟磷灰石结合，抑制破骨细胞引起的骨吸收。②干扰破骨细胞募集与细胞活性，并通过成骨细胞介导，导致破骨细胞凋亡。临床可用于恶性肿瘤溶骨性骨转移引起的骨痛、实体肿瘤骨转移、恶性肿瘤引起的高钙血症等。给药前应检测血清肌酐浓度。定期监测血钙、血磷、血镁浓度。对长期用药者，应每3～6个月检查患者是否患有白蛋白尿和氮质血症。唑来膦酸最常见的不良反应为肾毒性和发热，还可能引起中枢神经系统反应（如失眠、头痛、兴奋、嗜睡、乏力）、腿水肿、呼吸困难、咳嗽、胸痛、骨痛、关节痛、肌肉痛、恶心、呕吐、便秘、腹泻等，但多为轻度和一过性的，大多数情况无须特殊处理，可在24～48小时自行消退，若有不适可及时与医师联系。药师同时告知护理人员和患者家属，给药时间不得少于15分钟。

2﹒注意避免唑来膦酸与化疗药物同时使用

该患者原发性支气管肺癌（低分化）并纵隔淋巴结转移，骨转移Ⅳ期。治疗上采用的GP方案为常用的化疗方案，给药剂量为顺铂75mg／m2第2天，吉西他滨1250mg／m2第1、8天，每3周重复一次。应用唑来膦酸治疗骨转移。有研究表明使用顺铂，有25%～30%的患者出现氮质血症，较大剂量与连续用药则可产生严重而持久的肾毒性，表现为血中尿素氮升高、肌酐升高，肌酐清除率下降。因此在每周期化疗前，应检查肾功能是否正常，治疗期间可采用大量输液的水化疗法，以增加肾清除率，减少顺铂在肾小管的积聚。因此必须重视顺铂的肾毒性。而唑来膦酸常见不良反应有肾功能损害；其中少见急性肾衰竭、血尿、蛋白尿。因此当化疗方案中有肾毒性药物如本例患者应用的顺铂，应当避免与唑来膦酸同时使用。如本例患者就将唑来膦酸放在化疗方案执行完后进行。

总结分析

骨转移是恶性肿瘤疾病发展的晚期阶段，多是全身性肿瘤转移的局部表现，对此针对肿瘤的全身性治疗，应成为治疗和控制肿瘤的主要选择。对于不同肿瘤，其全身治疗手段又有所不同。唑来膦酸为骨转移临床常用治疗药物，该类药物通过抑制破骨细胞的分化与成熟，干扰破骨细胞介导的骨重吸收作用，阻止破骨细胞在骨质吸收部位的聚集，抑制肿瘤细胞扩散、浸润和黏附于骨基质，从而降低骨相关并发症骨折等事件的发生，日益成为骨转移瘤患者的基础治疗手段。双膦酸盐类药物共有三代，第一代药物以氯屈膦酸盐为代表；第二代是含氮的双膦酸盐，包括帕米膦酸二钠，其抑制骨吸收的作用强于第一代药物；第三代为具有杂环结构的含氮双膦酸盐唑来膦酸及不含环状结构含氮的伊班膦酸，其在作用强度和疗效方面比第二代有了进一步提高。效果明确，可减少30%～50%骨不良事件的发生，安全性较好。

双膦酸盐类药物适用于肿瘤骨转移所致的高钙血症及骨痛，治疗和预防骨相关事件以及多发性骨髓瘤和各类型骨质疏松症。双膦酸盐类药物可与化疗、放疗、手术、内分泌治疗及阿片类镇痛药等联合使用。长期使用双膦酸盐应注意每天补充适量的钙和维生素D。在使用双膦酸盐前检测患者的血清电解质水平，重点关注血肌酐、血清钙、磷酸盐、镁等指标，同时行下颌骨摄片和口腔科会诊。唑来膦酸输注时间不少于15分钟。氯屈膦酸二钠胶囊应整粒吞服。要保持摄入足够的水分，不能与含有钙或其他二价阳离子的牛奶、食物或药物同服。对于肾功能不全（肌酐清除率＞30ml／min）的患者，除伊班膦酸无须调整剂量外，其他双膦酸盐应根据不同产品的说明书进行减量调整或推迟输注时间。停药指征主要有：明显与双膦酸盐相关的不良反应、病情恶化、发生其他脏器转移并危及患者生命。经其他治疗骨痛缓解不是停药指征。少数患者长期使用双膦酸盐有此风险，使用前应注意每日清洁口腔，服药期间尽量避免包括拔牙在内的口腔手术。

该患者化疗方案选择应用了GP方案，吉西他滨联合顺铂。骨扫描：胸椎10、右后肋骨8、右前肋骨6病变，骨转移。应用唑来膦酸治疗。顺铂较大剂量与连续用药，则可产生严重而持久的肾毒性，表现为血中尿素氮升高、肌酐升高，肌酐清除率下降。因此必须重视顺铂的肾毒性。而唑来膦酸常见不良反应有肾功能损害；其中少见急性肾衰竭、血尿、蛋白尿。因此当化疗方案中有肾毒性药物如本例患者应用的顺铂，应当避免与唑来膦酸同时使用。

来源：《药学服务案例解析丛书——肿瘤分册》
作者：杜光
页码：287-290
出版：人民卫生出版社