老年女性，因“全身红斑脱屑20天，发热10天”入院。患者在外院曾诊断为重症多形红斑型药疹，经治疗好转，但病情出现反复，罪魁祸首为何？

（一）病例介绍

患者女性，73岁，因“全身红斑脱屑20天，发热10天”入院。20天前无明显诱因全身出现红斑，瘙痒，当地医院诊为过敏性皮炎，口服氯雷他定片，外用炉甘石洗剂等，治疗7天，皮损无好转，且逐渐加重，体温升至39.4℃。转至上级医院继续治疗，值班医生考虑到患者有痛风病史，2个月前曾服用别嘌醇，诊断为重症多形红斑型药疹。实验室检查：WBC 12.5×109/L，EOS 20%，N 78%，L 2%，ALT 282U/L，AST 167U/L，BUN 9.5mmol/L，Cr 162μmol/L，建议停用别嘌醇，予地塞米松10mg静脉输注，口服布洛芬退热、补液对症治疗7天，皮损好转，体温降至37.5℃，1周前病情反复，体温又升至39℃。为进一步诊治，来我院就诊。发病以来，体温波动于37.5～39.4℃，饮食、睡眠较差，体重无明显变化。既往史：高血压1年，目前控制良好；高尿酸血症1年，痛风2个月，2个月前开始服用别嘌醇，14天前已停用。药物过敏史：青霉素和磺胺过敏。

入院查体：体温39℃，血压110/75mmHg，脉搏93次/分，呼吸20次/分，平车推入病房。甲状腺不大，双侧颈动脉未闻及杂音，双肺未闻及干湿性啰音。腹部查体腹平软，无压痛及反跳痛，双足背动脉搏动对称，双下肢无水肿。浅表淋巴结未及肿大。皮肤科检查：全身弥漫红斑脱屑，腹膨隆，双下肢压凹性水肿，双眼睑水肿。入院后辅助检查：血常规：WBC 18.7×109/L，N 88%，L 4%，EOS 15%，HGB 100g/L，PLT 187×109/L；尿常规：WBC 200/μl，便潜血阳性。血沉35mm/h；生化：ALT 322U/L（7～40U/L），AST 197U/L（13～35U/L），BUN 11.6mmol/L（2.78～7.14mmol/L），Cr 184μmol/L（45～84μmol/L），TBIL 45.3μmol/L（5.1～22μmol/L），DBIL 27.7μmol/L（＜6.8μmol/L）、钾3.3mmol/L（3.5～5.5mmol/L），血钠、氯正常，UA 660μmol/L（150～357μmol/L），甲状腺功能正常；凝血酶原时间及活动度（PT活动度）37.07%（100%～120%）；D-dimer 289（0～250），心电图、胸部正侧位X片正常。腹部超声未见异常。

（二）病例特点

老年女性，急性病程，病情危重。曾在外院多家医院治疗，病情曾一度好转，近期加重。临床表现为全身红斑脱屑，伴高热。既往有痛风病史，2个月前开始服用别嘌醇，对青霉素、磺胺过敏。

（三）治疗要点和治疗经过

1.诊断方面

本例患者在外院曾诊断为重症多形红斑型药疹，经治疗好转，但病情出现反复，且近期未服用可疑药物，与传统药疹不符。考虑到患者除了皮肤黏膜损害外，肝肾功能、凝血指标出现异常，外周血嗜酸性粒细胞增多，最后诊断为药物超敏反应综合征。

药物超敏反应综合征（drug induced hypersensitivity syndrome，DIHS），又名伴嗜酸性粒细胞增多和系统受累的药疹（drug rash with eosinophilia and systemic syndrome，DRESS），是一种以急性危重伴广泛皮损黏膜损害、发热、淋巴结增大、多脏器受累、嗜酸性粒细胞增多为特征的系统性药物反应。临床表现多样，初期多为多形红斑，后期表现为Stevens-Johnson综合征（SJS）、中毒性表皮坏死松解症（TEN）。其诊断标准包括：发热、淋巴结肿大、异型淋巴细胞、嗜酸性粒细胞增多症、皮疹、内脏器官受损、疾病缓解时间等。近年出现不同版本的诊断标准（表1），不同国家采用的标准有所不同，目前尚未见我国出台的标准。

表1 不同国家采用的DRESS诊断标准

本例患者具有发热、皮疹、外周血嗜酸性粒细胞增多、肝肾损害及疾病缓解时间长等特征，符合Bocquet和RegiSCAR关于DRESS的诊断标准。

药物引起DRESS的潜伏期较长，服用药物后约2～6周出现皮损，且停用药物2周后皮损不消退，这是与一般药疹所不同的。引起DRESS的常见药物有别嘌醇、苯巴比妥、苯妥英钠、非甾体抗炎药、磺胺类药物、卡马西平及抗生素如米诺环素、头孢曲松等。

2.药物超敏反应综合征的治疗原则

对重症药疹的治疗原则主要分为四个方面：①停止服用致过敏药物：告知患者及家属停用过敏药物以及和该药相似的药物，一定在医生的指导下服用解热镇痛药。②促进药物排泄：主要方案是大量液体静脉输入，每日3000～4000ml，若患者不能进食，需胶体晶体兼顾，并监测出入量。③抗过敏：主要应用糖皮质激素，原则是早期足量应用，起始剂量1mg/（kg•d）。④并发症的治疗：重症药疹多合并多种并发症，如高热、低蛋白血症、肝功能损害等，需对症处理。

（1）静脉注射免疫球蛋白（IVIG）的应用：

对伴有严重的危及生命的并发症如肾衰竭、呼吸衰竭等，建议早期应用IVIG，用量1g/（kg•d），连用5天。由于该药价格较高，加上国内药品紧缺，国内采用的剂量相对较低，一般每天30～40g，连用5天。

（2）更昔洛韦的应用：

HHV-6、HHV-7、EB病毒、巨细胞病毒、副黏病毒等均已报道与DRESS发病相关，特别是HHV-6已成为诊断标准之一。国外学者认为如果DRESS病情危重且有HHV-6感染的证据，需激素联合更昔洛韦。但国内由于很少单位开展此项检测，笔者认为即时没有HHV-6感染的证据，若DRESS诊断明确，可及早应用更昔洛韦，对控制病情，特别是防治病情复发有一定作用。

（3）皮肤处理：

若皮肤出现水疱，应及早抽吸疱液，防止水疱被挤破后出现皮肤剥脱。若出现皮肤破溃糜烂，应外用新霉素软膏，或莫匹罗星软膏、夫西地酸软膏等预防感染，同时应用牛碱性成纤维细胞生长因子，促进皮肤再生。因患者皮损范围较广，大片糜烂面，嘱患者尽可能站立，保持创面干燥，每日2次清创换药。

（4）黏膜的处理：

重症多形红斑患者常合并口腔、眼睛、外生殖器糜烂，对这些部分应同时进行治疗。可用复方硼砂含漱液漱口，或用利多卡因和地塞米松的溶液漱口，既可缓解疼痛又可促进黏膜的愈合，外生殖器部分应每日用生理盐水清洁，外用莫匹罗星软膏。眼结膜的处理非常关键，可以用自体血清进行冲洗，外用激素眼膏和抗生素软膏。

3.别嘌醇使用注意事项

别嘌醇是临床常用的高尿酸血症和痛风的治疗药物，因其能抑制黄嘌呤氧化酶作用，使尿酸合成减少，从而达到降低血中尿酸的作用。该药物引起的皮肤过敏并不常见，但具有以下3个特点：①过敏程度往往较重，甚至危及生命，如SJS、TEN或DRESS。②该药引起药疹的潜伏期稍长，别嘌醇在体内氧化成氧化嘌呤醇，其生物半衰期明显延长，此例患者服用药物40天后出现皮损。③存在一定的遗传易感性。已有研究证实HLA-B*5801基因多态性与别嘌醇引起DRESS有关，已成为服用该药物前必检项目。目前已有10项研究，在219例服用别嘌醇出现严重皮肤不良反应的患者中，有193（87.3%）携带HLA-B*5801等位基因。有意思的是，在别嘌醇引起的普通药物反应如荨麻疹、多形红斑等并没有发现存在HLA-B*5801等位基因。故提醒各位临床医生，在给患者处方别嘌醇时需先检查该位点是否存在基因突变。

4.治疗经过

本例患者给予甲泼尼龙80mg qd静脉滴注同时予IVIG 40g/d，共用4天。皮损渐好转，激素逐渐减量，入院后查CMV病毒载量高及IgG抗体阳性，予更昔洛韦250mg bid静脉输液治疗，治疗1周后，病毒载量降至正常。激素减至50mg时出院，门诊继续治疗。

（四）治疗体会

DRESS与普通重症药疹的区别表现在很多方面，如潜伏期长、多系统受累、嗜酸性细胞增多、眼睑及面部水肿等，但最重要的是HHV-6激活仅见于DRESS。目前多数医院不能进行该项检测，尚无特异性实验室检查指标用于DRESS早期诊断。对该病的正确诊断来自于对疾病的正确认识，而正确治疗方案来自于早期的正确诊断。由于该病存在病毒的激活，故更昔洛韦的应用在该病的治疗中占有很重要的地位，这与其他药疹是不同的。

（五）专家点评——李大魁

通过典型病例分析系统介绍了DRESS，是很好的教学案例。在主要引起DRESS的药物中，许多是常用的基本药物，发病潜伏期长，因此应将皮肤科的发现反馈给相应的用药科室，尽量降低患者安全风险。在DRESS治疗中，IVIG是主要药物，尽管货源紧张，也应保证DRESS患者需要。许多低概率的严重不良反应与基因有关，发现并筛查相关基因可避免DRESS的发生。另外，患者对青霉素和磺胺过敏，药物选择更应谨慎。

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左亚刚，北京协和医院皮肤科副教授

（环球医学编辑：常路）
 

来源：《北京协和医院复杂病例用药解析》
作者：张抒扬 梅丹
页码：126-130
出版：人民卫生出版社