56岁女性，贲门癌术后化疗，10周期后出现心慌、腹泻。超声心动图显示左室射血分数由治疗前65%下降为52%，原因为何？如何治疗？

（一）病例介绍

患者女性，56岁，确诊贲门腺癌11月余，心慌、腹泻10天入院。11个月前行贲门癌姑息手术，病理科会诊报告：（贲门）鳞状上皮黏膜可见少量中分化腺癌浸润，免疫组化：HER-2（+++）。临床分期为cTxNxM1Ⅳ期。超声心动图：心脏结构和功能未见异常，左室射血分数65%。患者约10个月前开始化疗，第1～3周期：曲妥珠单抗注射液+XELOX（奥沙利铂+卡培他滨）方案，骨髓抑制明显，疗效评价PR（疾病部分缓解）；第4～5周期改为曲妥珠单抗注射液+卡培他滨，疗效评价PD（疾病进展）；之后进入第6～8周期二线化疗：注射用曲妥珠单抗+多西他赛注射液+卡培他滨，疗效评价SD（疾病稳定）；第9周期：注射用曲妥珠单抗+多西他赛注射液+氟尿嘧啶，胃肠道反应严重；第10周期：注射用曲妥珠单抗+多西他赛注射液。10天前患者出现心慌、腹泻。既往史无特殊，曾对氧氟沙星、造影剂过敏。

入院查体：脉搏80次/分，血压130/80mmHg。入院后完善相关实验室检查：血常规、肝肾功能无明显异常：甘油三酯1.89mmol/L↑，低密度脂蛋白3.71mmol/L↓，高密度脂蛋白0.82mmol/L↑；肿瘤标志物：癌胚抗原10.81μg/ml↑；D-二聚体测定0.73μg/ml↑。心电图未见明显异常，超声心动图：左室射血分数52%。

（二）病例特点

患者贲门癌术后化疗，十周期后出现心慌、腹泻。超声心动图显示左室射血分数由治疗前65%下降为52%。

（三）治疗要点和治疗经过

1.心脏症状的原因分析

患者既往使用过的化疗药物有曲妥珠单抗、奥沙利铂、多西他赛、卡培他滨和氟尿嘧啶。经查阅药品说明书：奥沙利铂和卡培他滨说明书中无相关心脏毒性报道；多西他赛说明书中提示在接受多西他赛联合曲妥珠单抗组中有2.2%的患者发生症状性心衰，而多西他赛单药组为0；氟尿嘧啶偶见用药后心肌缺血，可出现心绞痛和心电图的变化；曲妥珠单抗是一种针对HER-2/neu蛋白设计的人源化人鼠嵌合型单抗，主要用于HER-2阳性的转移性乳腺癌、胃癌及乳腺癌辅助治疗，常见的不良反应有皮肤反应、血液毒性、输液反应、心脏毒性等，其中心脏毒性主要包括无症状性的左室射血分数降低、心动过速、心悸、呼吸困难、胸痛及充血性心力衰竭（CHF）。北美NSABPB-31临床试验（1834例）显示，曲妥珠单抗治疗组（962例）中30.5%的患者因左室射血分数降低而停用一次，15.6%的患者在1年疗程结束之前，因出现左室射血分数降低或其他心脏毒性症状而停用曲妥珠单抗。此外，曲妥珠单抗导致CHF和心脏死亡的3年累积发生率显著增高（治疗组与对照组分别为4.1%和0.8%）。

患者入院后检查：心电图无异常，超声心动图显示左室射血分数由治疗前65%下降为52%。结合患者超声心动图检查以及曲妥珠单抗说明书和文献，考虑患者的心脏症状为曲妥珠单抗导致的心肌损伤。该患者约10个月前开始使用曲妥珠单抗440mg，十周期后，左室射血分数由治疗前65%下降为52%，不良反应出现与用药有时间先后顺序；停药一周期后再次复查，左室射血分数恢复至58%，符合停药后不良反应减轻；左室射血分数减低为该药已知的不良反应类型；出现左室射血分数减低不可用患者并用的药物及病情进展解释；患者再次使用该药是否出现该不良反应尚无法判断。根据2005年CFDA药品不良反应监测中心发布的《药品不良反应报告和监测工作手册》中有关规定，该不良反应评价为“很可能”。

曲妥珠单抗导致心脏毒性的机制可能为：作为单克隆抗体，曲妥珠单抗通过和肿瘤细胞表面的HER-2蛋白结合，阻断下游信号转导通路，进而抑制瘤细胞的增殖。HER-2信号转导直接参与了细胞的增殖和分化，心肌细胞上也存在HER-2蛋白，激活能保护心肌功能；反之，转导通路被抑制则诱导心肌细胞凋亡。对于使用过蒽环类化疗药物，合用有心脏毒性的其他化疗药物，或合并高血压、冠状动脉疾病、CHF、舒张功能不全等基础疾病的患者，发生不良反应的风险增高。

2.治疗经过

2009年，英国国立癌症研究所组织肿瘤学和心脏病专家进行讨论，发布了曲妥珠单抗心脏健康管理指南，对不同程度左室射血分数下降的处置提出了如下建议：

（1）治疗过程中，若左室射血分数≤40%，说明左室射血功能显著减低，应终止曲妥珠单抗治疗，给予血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）治疗，以降低心衰风险，具体使用方法参考成人心力衰竭治疗指南。6～8周后复查左室射血分数，若左室射血分数恢复至正常，可重新给予曲妥珠单抗。

（2）治疗过程中，若左室射血分数为40%～50%，可给予曲妥珠单抗，且同时给予ACEI；若患者长期用ACEI时，左室射血分数仍然偏低，应咨询心脏病专家，6～8周后复查左室射血分数。

（3）治疗过程中，若左室射血分数降低10%或更多（提示心衰风险增加），但仍然保持在50%之上，可持续给予曲妥珠单抗，并联用ACEI，6～8周后复查左室射血分数。

本患者左室射血分数为52%，在正常范围内，较治疗前绝对数值下降13%，按照指南可联用ACEI并持续曲妥珠单抗治疗。医生权衡后决定本周期暂停使用曲妥珠单抗，观察后决定下一周期是否再加用。停药一个周期（三周）后患者复查左室射血分数，恢复至58%，继续加用曲妥珠单抗治疗，暂未联用ACEI。

（四）治疗体会

临床药师在患者首次用药时应进行药学问诊，明确患者是否有相关危险因素，使用曲妥珠单抗治疗过程中，一定要密切观察其可能出现的心脏毒性反应，出现不良反应时，应及时评估患者用药的风险和获益，及时停止使用或者联合ACEI类药物。该病例也提示心功能检查应作为使用曲妥珠单抗患者用药前的常规检测，并在治疗期间进行动态监测。

（五）专家点评——李大魁

新的靶向抗肿瘤药物的不良反应与传统化疗药有很大不同。曲妥珠单抗应用日益广泛，其独特的心脏毒性已引起临床关注。本例在密切观察患者基础上，结合时间相关性分析和文献复习，发现曲妥珠单抗是左室射血分数减低的主要原因，提出的预防和处理方法，很有参考价值。

参考文献

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白帆，北京协和医院药剂科药师，临床药师

（环球医学编辑：常路）

来源：《北京协和医院复杂病例用药解析》
作者：张抒扬 梅丹
页码：156-159
出版：人民卫生出版社