59岁男性，因“反复腹痛7月，加重3月”入院，入院次日又出现右膝关节肿痛，第4天突发右眼失明。抽丝剥茧，原来是“它”惹的祸。

（一）病例介绍

患者男性，59岁，因“反复腹痛7月，加重3月”入院。患者于入院7个月前出现右上腹持续性钝痛，视觉模拟评分2分。4个月前于外院诊为“胆石症”行胆囊切除术。术后1个月腹痛变为右中下腹剧烈钝痛，视觉模拟评分达10分，伴排稀水样便，2～3次/日。1个月前于外院行消化内镜提示贲门溃疡、肠吻合口溃疡，病理显示急慢性炎症，考虑为“克罗恩病可能性大”，予美沙拉秦和埃美索拉唑等治疗，腹痛无改善。2周前出现午后低热，体温最高37.8℃，无盗汗。近3个月体重下降16kg。既往史：23岁时出现右下腹痛、腹泻，外院肠镜示“回盲部病变”，行回盲部切除术，病理不详。曾反复出现口腔溃疡，胃镜示“食管多发溃疡”，经中药治疗后痊愈。39岁时患肺结核，已治愈。56岁时因大量蛋白尿经肾穿刺病理诊断为膜性肾病，予皮质激素及环磷酰胺治疗1年后改用他克莫司2mg bid，根据血药浓度调整剂量，近1年未测血药浓度，入院时服他克莫司1.5mg bid。近1年来反复出现痛性口腔溃疡，无外阴溃疡、皮疹、虹膜炎。

入院查体：血压146/76mmHg，体型消瘦，颊黏膜多发不规则溃疡，腹软，右下腹深压痛，无反跳痛，未扪及腹部包块，未见肛周病变。查血常规：WBC 11.39×109/L，HGB 102g/L，PLT 450×109/L；24小时尿蛋白定量0.55g。粪便潜血阳性，病原学检查阴性。血Alb、Cr及ALT正常。高敏C反应蛋白（hsCRP）15.05mg/L，纤维蛋白原5.58g/L，补体、免疫球蛋白3项正常。巨细胞病毒抗原及DNA阴性。抗核抗体、抗中性粒细胞胞质抗体、抗心磷脂抗体和狼疮抗凝物阴性。全血他克莫司谷浓度9.9ng/ml。针刺试验阴性。胸腹盆CT平扫示部分小肠积气、扩张伴液平。胃镜示食管下段、贲门后壁溃疡，结肠镜示吻合口环腔溃疡，病理均为急慢性炎症。查PET-CT未见恶性病变摄取。入院次日出现右膝关节肿痛，第4天突发右眼失明，急诊眼底镜检查和头颅磁共振成像未见异常。考虑系统性血管炎可能性大，患者因顾虑药物不良反应拒绝使用皮质激素。遂予葛根素注射液、甲钴胺口服及盐酸卡替洛尔滴眼液治疗。1天后右眼有光感，1周后右眼视力0.01，复查眼底示黄斑周围水肿，考虑视网膜血管炎、右黄斑小血管闭塞可能性大。

（二）病例特点

该患者临床表现为反复痛性口腔溃疡、剧烈的腹痛、消化道多发溃疡、发热、关节痛和突发右眼失明，后期出现可疑的视网膜血管炎眼底改变，炎症指标升高。患者因膜性肾病使用他克莫司免疫抑制剂治疗2年余。

（三）治疗要点和治疗经过

1.患者的临床症状是何所致？

患者的临床表现结合实验室检查首先考虑有系统性血管炎可能。但是由于膜性肾病，患者一直服用免疫抑制剂他克莫司，并维持较高的血药浓度，为什么还会出现血管炎疾病活动？这个疑问提醒我们要除外继发因素导致血管炎病变可能，如恶性肿瘤、感染、药物等因素。入院后经检查除外恶性肿瘤和感染可能，逐渐将目标锁定在了血药浓度偏高的他克莫司。

他克莫司属于钙调神经磷酸酶抑制剂，与细胞内特异性受体结合，抑制钙调神经磷酸的活性，干扰细胞因子转录和T淋巴细胞的激活而发挥免疫抑制作用，多用于移植后抗排斥治疗、自身免疫性疾病的治疗。推荐使用的剂量：对于肝移植患者，口服初始剂量0.1～0.2mg/kg，分两次口服；对于肾移植患者，口服初始剂量0.15～0.3mg/kg，分两次服用。他克莫司用于治疗膜性肾病的血药浓度标准多参照肾移植术后标准，即用药1年以上且肾病情稳定时目标浓度为3～7ng/ml。

他克莫司常见的不良反应包括神经系统毒性、血糖异常、感染、电解质紊乱、血液系统病变、肝肾功能损害以及胃肠道反应等。他克莫司神经系统的不良反应考虑与脑后部可逆性脑病综合征、血栓性微血管病有关，推测其机制是该药可收缩血管导致血管内皮损伤、血管舒缩功能失调，进而造成机体微循环紊乱和血栓形成。因此可以导致视觉障碍，包括偏盲、幻视及皮质盲等。检索文献并未发现他克莫司导致消化道溃疡的报道。分析该患者他克莫司谷浓度过高，持续时间较长，而既往曾有回盲部病变，可能使得原有的血管病变加重，出现如剧烈腹痛、大的消化道溃疡等表现。

2.治疗经过

鉴于患者肾病变稳定，他克莫司血药浓度较高，患者消化道溃疡以及眼部病变不除外与他克莫司相关，故将其剂量减少为1mg bid，3天后患者腹痛减轻，1周后查他克莫司血药浓度为5.3ng/ml，2周后仅有间断右下腹痛，视觉模拟评分3分，右眼可看清近距离物体，腹泻、低热、关节痛缓解，口腔溃疡好转，高敏C反应蛋白降至正常出院。院外监测他克莫司血药浓度在3～5ng/ml，腹痛逐渐缓解，口腔溃疡消失。半年后查消化内镜示食管下段、贲门溃疡、吻合口溃疡完全愈合。随访3年，患者无复发。

依据患者血管炎的临床表现与药物使用之间存在时间顺序性，血清抗中性粒细胞胞质抗体阴性，排除其他原因所致血管炎以及药物停用后相应症状改善或消失，考虑本例出现的消化道溃疡和失明是由他克莫司所致。

（四）治疗体会

临床要重视药物与病情的相关性，警惕药物不良反应。在无法获取特异性的诊断证据时，可以在严密监测下减少剂量或者停用，可能有助于明确药物的不良反应。

（五）专家点评——李大魁

他克莫司国外上市后监测曾发现“失明”的不良反应，并写入国外说明书中，国内尚未见报告。本例他克莫司谷浓度过高，持续时间较长，可能使得原有的血管病变加重，造成靶器官缺血甚至坏死及右黄斑小血管栓塞等表现，可作为“失明”的药理学解释。本例血管炎的临床表现与药物使用之间存在时间相关性，且药物停用后相应症状改善或消失，同时血清抗中性粒细胞胞质抗体阴性，排除其他原因所致血管炎。表明本例因果关系明确，应是国内首例报告。

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杨红，北京协和医院消化内科副教授

（环球医学编辑：常路）

来源：《北京协和医院复杂病例用药解析》
作者：张抒扬 梅丹
页码：181-184
出版：人民卫生出版社