27岁女性，确诊胃低分化腺癌及印戒细胞癌后，于左侧贵要静脉进行中心静脉置管后进行化疗，第一次化疗后出现左侧颈内静脉、锁骨下静脉、头臂静脉血栓形成，给予低分子量肝素间断治疗，静脉血栓仍然加重，怎么办？

（一）病例介绍

患者女性，27岁，4个月前确诊胃低分化腺癌及印戒细胞癌（cTxNxM1Ⅳ期），大量腹水。3个月前为进行化疗，于超声引导下行左侧经外周静脉穿刺中心静脉置管术（PICC），并于当日起行第1周期化疗，具体用药为第一天多西他赛100mg静脉滴注+顺铂60mg腹腔注射+5-FU 1000mg腹腔注射；第二天5-FU 3000mg泵入（72小时）。患者化疗后严重乏力、恶心，轻度呕吐，需卧床休息。第二周期入院时（约两个月前）诉左颈部疼痛，B超提示：左侧颈内静脉、锁骨下静脉、头臂静脉血栓形成。住院期间给予达肝素钠（5000IU ih qd）抗凝治疗共8天，并进行第2周期原方案化疗。出院后停用抗凝药物。一个月前入院复查：腹水消失，疗效评价PR（疾病部分缓解），骨髓4度抑制，胃肠道反应1级。第3周期化疗方案为第一天多西他赛80mg静脉滴注+顺铂80mg静脉滴注+5-FU 3000mg泵入（72小时）。住院期间继续行那屈肝素钙（4100IU ih q12h）抗凝治疗共10天，出院后患者自行将那屈肝素钙抗凝治疗减为每天1次。5天前患者诉颈部疼痛加重。

入院后完善检查，体重47kg，血常规、肝肾功能无明显异常；肿瘤标志物：CA 19-9 365U/ml↑，CYFRA 21-1 27.35ng/m l↑，CA 724 43.35U/m l↑。B超提示：左侧颈内静脉血栓较前略有增大。凝血相关指标中血浆D-二聚体较前升高，患者确诊静脉血栓后历次凝血相关指标汇总如下（表1）。

表1 患者确诊静脉血栓后历次凝血相关指标

（二）病例特点

患者确诊胃低分化腺癌及印戒细胞癌后于左侧贵要静脉进行中心静脉置管后进行化疗，第一次化疗后出现左侧颈内静脉、锁骨下静脉、头臂静脉血栓形成，给予低分子量肝素间断治疗，静脉血栓仍然加重。

（三）治疗要点和治疗经过

1.静脉血栓形成的治疗

1946年Virchow提出：静脉壁损伤、血流缓慢和血液高凝状态是造成静脉血栓形成的三大要素。晚期恶性肿瘤患者化疗后乏力明显，不愿活动，加上行PICC置管后造成静脉壁损伤，担心导管脱落、行动不便等因素，导致置管侧肢体随意性的自主活动受限制，使其血液流动缓慢，是静脉血栓形成的高危人群。

根据2015年NCCN癌症相关静脉血栓防治指南V.1推荐，急性期（诊断同时或诊断评价过程中）静脉血栓形成治疗首选低分子量肝素（如达肝素（200IU/kg ih qd）或依诺肝素（1mg/kg ih q12h）。其他可选药物如磺达肝素（5～10mg ih qd）或普通肝素。不推荐口服新型抗凝药物如阿哌沙班、达比加群酯和依度沙班等。慢性期静脉血栓形成治疗：对近端深静脉血栓形成或肺栓塞患者，前6个月，首选低分子量肝素单药治疗；之后可考虑华法林治疗，并控制INR 2～3。不推荐口服新型抗凝药物如阿哌沙班、达比加群酯等。治疗疗程至少3个月。对于非导管相关血栓，如果为活动性癌症、正在接受治疗或存在持续性高危因素，推荐持续抗凝。而对于导管相关性血栓，只要导管存在，就需要抗凝，移除导管后还需至少持续抗凝治疗3个月。

本例患者经PICC后，导管一侧颈内静脉发生静脉血栓，为导管相关性血栓，因为持续化疗，没有移除导管，故无论住院期间还是出院后都应持续抗凝。急性期治疗选择达肝素200IU/（kg•d），本例患者体重47kg，因此剂量为9400IU qd；慢性期治疗首选仍为低分子量肝素[如达肝素150IU/（kg•d）]。患者确诊静脉血栓形成后达肝素剂量不足、出院后停药、依从性差等综合因素导致静脉血栓治疗失败。鉴于患者对频繁皮下注射的依从性较差，低分子量肝素治疗满6个月后可改为口服华法林持续抗凝治疗。

2.肿瘤患者的血栓预防

根据2015年NCCN癌症相关静脉血栓防治指南推荐，无抗凝禁忌的住院肿瘤患者应接受预防性抗凝治疗（推荐级别：1级）。预防性或治疗性抗凝治疗的禁忌包括绝对禁忌和相对禁忌。绝对禁忌：近期中枢神经系统出血、颅内或脊髓高危出血病灶、活动性出血（大出血，24小时内输血超过2单位）；相对禁忌：慢性、有临床意义的可测量出血＞48小时、血小板减少症（血小板＜50000/μl）、严重血小板功能障碍、近期进行出血风险高的大手术、凝血障碍基础疾病、高位跌倒、腰麻/腰椎穿刺。

本患者无抗凝禁忌，首次住院期间就应预防性抗凝。预防性抗凝药物首选低分子量肝素如达肝素（5000IU ih qd）；可选：磺达肝癸钠（2.5mg ih qd）（1级）、普通肝素（5000IU q8h～q12h）（1级）、阿司匹林（仅适用于低风险、门诊多发骨髓瘤患者）以及华法林。出院后是否需要预防性抗凝需要经过评分确定。

2012年美国胸科医师协会（ACCP）抗栓治疗和血栓预防指南第9版（非手术患者血栓预防）指出，对于血栓形成风险较高的住院患者，住院期间推荐使用低分子量肝素等抗凝药（1B级）进行血栓预防，出院后不推荐预防性抗凝治疗。根据Padua风险因素评分表（如表2所示），大于4分为高风险。本患者首次化疗后严重乏力、恶心，轻度呕吐，卧床休息时间至少3天，评分可达6分，为高危人群，首次化疗住院期间推荐使用低分子量肝素等抗凝药进行血栓预防，与NCCN指南结论相同。

表2 Padua静脉血栓风险因素评分表

内科住院患者静脉血栓栓塞症预防中国专家组建议（2015年），也推荐根据ACCP-9中Padua风险因素评分表选择高风险患者。

3.治疗结果

结合2015年NCCN癌症相关静脉血栓防治指南和患者需要持续化疗暂时不能移除导管的情况，临床药师建议选择足量低分子量肝素持续抗凝治疗，并与患者积极沟通，减轻患者皮下注射的顾虑，鼓励患者坚持按照医嘱剂量用药，临床最终选择那屈肝素钙（4100IU ih q12h）抗凝治疗，第5周期入院时，患者诉颈部疼痛明显缓解，超声提示：左侧颈内静脉血栓有部分再通。

（四）治疗体会

静脉血栓栓塞已成为内科住院患者常见病发症和重要死亡原因之一。本患者为VTE高危患者，根据NCCN癌症相关静脉血栓栓塞性疾病指南（2015年）和ACCP-9抗栓治疗和血栓预防指南2012年版（非手术患者血栓预防），患者第一次住院期间应进行预防性抗凝治疗。患者发生静脉血栓后，应当引起足够的重视，尽量减少因为治疗不及时而引发的不良事件。临床药师应当及时对患者做出相应风险/获益评估，针对高危人群积极预防和治疗，协助临床医师制定更为合理有效的治疗方案。

（五）专家点评——朱文玲

本文通过一例胃癌PICC相关静脉血栓患者的抗凝治疗体会，介绍2015年NCCN癌症相关静脉血栓栓塞性疾病指南和2012年ACCP-9抗栓治疗和血栓预防指南。对肿瘤患者应进行血栓风险评估，高危人群宜采取血栓预防治疗。PICC导管可增加住院患者发生上肢深静脉血栓形成的风险。2015年有文献报告909例PICC置管患者中268例发生深静脉血栓形成（29%）。留置PICC导管的患者应进行深静脉血栓检测，已经形成深静脉血栓的患者应采用低分子量肝素抗凝治疗3～6个月。本文报告的患者使用达肝素钠，该低分子量肝素用于深静脉血栓形成的常规剂量为200IU/（kg•d），有别于深静脉血栓形成的预防剂量。患者体重47kg，达肝素钠的日剂量应为9400IU，显然本例达肝素钠的治疗剂量不足（达肝素钠5000IU/d）。作者提醒深静脉血栓形成的抗凝治疗，低分子量肝素剂量需足量才能收效。

参考文献

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[5]NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology：Venous Thromboembolic Disease. Version 1.2015.

白帆，北京协和医院药剂科药师，临床药师

（环球医学编辑：常路）

来源：《北京协和医院复杂病例用药解析》
作者：张抒扬 梅丹
页码：227-231
出版：人民卫生出版社