尽管吸入糖皮质激素联合长效β2-激动剂（ICS/LABA）治疗，仍有30%～50%的中、重度哮喘患者未能得到充分控制。对于此类患者，单吸入器三联治疗（FF/UMEC/VI）与FF/VI二联疗法，哪一种更具优势呢？2021年1月，发表在《Lancet Respir Med》的一项双盲、随机、平行的3A期研究给出了答案。

目的：本研究考察了单吸入器糠酸氟替卡松+乌美溴铵+维兰特罗（FF/UMEC/VI）三联疗法与FF/VI二联疗法相比的安全性和有效性。

方法：在这项双盲、随机、平行的3A期研究（CAPTAIN研究）中，招募15个国家416家医院和初级保健中心的受试者。符合纳入标准的受试者为年龄在18岁或以上，尽管使用ICS/LABA，但哮喘控制不充分（哮喘控制问卷[ACQ]-6分≥1.5），有医疗接触记录或在筛查前一年有急性哮喘症状治疗相关哮喘治疗临时改变的记录，支气管扩张剂前第1秒用力肺活量（FEV 1）为预测正常值的30%～85%，具可逆性（定义为吸入沙丁胺醇4次后20～60 min内FEV 1增加≥12%和≥200 ml）。研究开始时基于研究前ICS剂量分层，进行中心随机化，将受试者随机分配（1:1:1:1:1:1:1）至Ellipta干粉吸入器给予FF/VI（100/25 μg或200/25 μg）或FF/UMEC/VI（100/31.25/25 μg，100/62.5/25 μg，200/31.25/25 μg或200/62.5/25 μg）。患者、研究者和资助者均对治疗分配不知情。评估意向治疗人群中终点：与基线相比24周时FEV 1临床谷值（主要）和年度中重度哮喘恶化率（关键次要）的变化。其他次要终点是给药后3小时临床FEV 1与基线相比的变化，24周时St George呼吸问卷（SGRQ）总分和ACQ-7总分。21～24周哮喘患者呼吸系统症状总分与基线相比的变化也是次要终点，但这里没有报道。对2型气道炎症生物标志物对治疗反应的影响也进行了探索性分析。本研究注册于ClinicalTrials.gov，NCT02924688，现已完成。

结果：2016年12月16日～2018年8月31日，共筛选5185例患者，招募2439例患者，随机分为FF/VI组（100/25 μg，407例；200/25 μg，406例）或FF/UMEC/VI组（100/31.25/25 μg，405例；100/62.5/25 μg，406例；200/31.25/25 μg，404例；200/62.5/25 μg，408例），3例患者随机分配错误，未纳入分析。

意向治疗人群中男性922例（38%），平均年龄53.2岁（SD 13.1），体质指数29.4（6.6）。所有治疗组的基线人口统计学基本相似。FF/UMEC/VI 100/62.5/25 μg与FF/VI 100/25 μg相比，FEV 1变化自基线改善的最小二乘均值为110 mL（95% CI 66～153；p＜0.0001），200/62.5/25 μg与200/25 μg相比，FEV 1变化自基线改善的最小二乘均值为92 mL（49～135；p＜0.0001）。向FF/VI中添加UMEC 31.25 μg产生的改善类似（FF/UMEC/VI 100/31.25/25 μg vs FF/VI 100/25 μg：96 mL[52～139；p＜0.0001]；200/31.25/25 μg vs 200/25 μg：82 mL[39～125；p=0.0002]）。这些结果均依据给药后3小时临床FEV 1。

FF/UMEC 62.5 μg/VI组vs FF/VI组的中重度加重率无显著降低（汇总分析），含FF 200 μg组的加重率低于含FF 100 μg组。与基线相比，所有合并治疗组24周时SGRQ总分的平均改善（减少）超过了4分的最小临床重要差异值；但是，治疗组之间无差异。从基线检查到24周时，在所有合并治疗组中观察到改善（减少）超过最小临床重要差异值0.5分的哮喘控制问卷-7评分平均变化。

与FF/VI相比，将UMEC添加至FF/VI产生的剂量相关改善较小（汇总分析：FF/UMEC 31.25 μg/VI vs FF/VI，-0.06（95% CI-0.12～0.01；p=0.094）；FF/UMEC 62.5 μg/VI vs FF/VI，-0.09（-0.16～-0.02，p=0.0084）。与添加UMEC相比，高剂量FF对基线血嗜酸性粒细胞计数和呼出一氧化氮较高患者的FEV1临床谷值和年度中重度加重率的影响增加。

各治疗组的不良事件发生率相似（至少有一个事件的患者，范围210例[52%]～258例[63%]），最常见的不良事件为鼻咽炎（51例[13%]～63例[15%]）、头痛（19例[5%]～36例[9%]）和上呼吸道感染（13例[3%]～24例[6%]）。所有组的严重不良事件发生率相似（范围18[4%]～25[6%）。发生3例死亡，其中1例与研究药物相关（FF/UMEC/VI 100/31.25/25 μg组1例患者发生肺栓塞）。

结论：在使用ICS/LABA治疗但未控制的中重度哮喘患者中，添加UMEC可改善肺功能，但不会显著改善中重度加重。对于这类患者，单吸入器FF/UMEC/VI是一种有效的治疗选择，具有良好的风险-获益。高剂量FF主要降低加重率，尤其是2型气道炎症生物标志物升高的患者。在这些探索性发现的基础上，需要进一步证实2型炎症生物标志物对哮喘治疗结局的鉴别作用，并进一步指导临床实践。

（选题审校：徐晓涵 编辑：吴星）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
Lancet Respir Med. 2021 Jan;9(1):69-84
Efficacy and safety of once-daily single-inhaler triple therapy (FF/UMEC/VI) versus FF/VI in patients with inadequately controlled asthma (CAPTAIN): a double-blind, randomised, phase 3A trial
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32918892/