晚期特发性肺纤维化（IPF）被称作“不是癌症的癌症”，五年生存率仅次于胰腺癌、肺癌，排名第三，预后极差。不仅如此，晚期IPF还将进展为肺动脉高压，结局更加糟糕。2021年1月，发表在《Lancet Respir Med》的一项研究，则考察了地那非联合吡非尼酮对该类患者的疗效。

背景：对存在或可能进展为肺动脉高压不良预后风险的IPF患者，西地那非的益处尚不确定。本研究的目的是针对有呼吸相关肺动脉高压风险的晚期IPF患者，评估与安慰剂联合吡非尼酮相比，西地那非联合吡非尼酮治疗为期52周的疗效和安全性。

方法：研究者在加拿大、欧洲（比利时、捷克共和国、德国、希腊、匈牙利、意大利、荷兰、西班牙和土耳其）、以色列和非洲（埃及和南非）的56所大学诊所、科研医院和三级医院开展了一项多中心、国际、双盲、随机、安慰剂对照、2b期研究。符合纳入条件的患者为（年龄40～80岁）晚期IPF（筛查时预测一氧化碳弥散容量≤40%），且有呼吸相关肺动脉高压风险的患者（先前右心导管插入术时平均肺动脉压≥20 mm Hg，肺动脉楔压≤15 mm Hg，或根据2015年欧洲心脏病学会和欧洲呼吸学会指南定义的超声心动图检查呼吸相关肺动脉高压风险概率中等或较高）。患者被随机分配1：1至口服西地那非片（20 mg，每天3次）或安慰剂，均同时口服吡非尼酮胶囊（801 mg，每天3次），使用经验证的交互式语音或网络应答系统进行分组随机，基于既往右心导管插入术（是或否）和1秒用力呼气量和用力肺活量比值（＜0.8或≥0.8）分层。综合主要终点是疾病进展，定义为52周后6分钟步行距离的相关下降、呼吸相关入院，或全因死亡率，并在意向治疗人群中进行评估；对所有接受至少1剂研究药物的患者进行安全性评估。本试验注册于ClinicalTrials.gov，NCT02951429，不再招募。11个月的安全随访正在进行中。

结果：2017年1月13日至2018年8月30日，对247例患者进行了资格筛选，其中177例患者被随机分配至治疗组（西地那非组88例；安慰剂组89例），并对主要结局进行评估。52周时，西地那非组（88例患者中64例[73%]）与安慰剂组（89例患者中62例[70%]）疾病进展的患者比例无差异（组间差异3.06%[95%CI -11.30～17.97]；p=0.65）。西地那非组和安慰剂组分别有54例（61%）和55例（62%）出现严重的治疗相关不良事件。西地那非组和安慰剂组分别有22例（25%）和26例（29%）因治疗引发的不良事件死亡。

解释：与吡非尼酮加安慰剂相比，西地那非加吡非尼酮治疗存在肺动脉高压风险的晚期IPF患者52周没有提供治疗获益。两种治疗均未发现新的安全信号。尽管缺乏有益的治疗效果表明西地那非在整个人群中不是一种合适的治疗方法，但还需要进一步的研究来确定IPF患者的特定亚群是否可能受益于西地那非。

（选题审校：徐晓涵 编辑：余霞霞）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
Lancet Respir Med. 2021 Jan;9(1):85-95
Efficacy and safety of sildenafil added to pirfenidone in patients with advanced idiopathic pulmonary fibrosis and risk of pulmonary hypertension: a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 2b trial
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32822614/