随着诊疗水平的提高，乳腺癌患者的寿命明显延长，多数早期乳腺癌患者可以像慢性病患者一样长期生存。但是肿瘤治疗的潜在心血管毒性，已成为肿瘤幸存者新的健康隐患，更可叹的是心脏保护药难寻。2021年1月，加拿大学者发表在《J Am Heart Assoc》的一项倾向评分匹配队列研究显示，他汀或是让早期乳腺癌患者免于蒽环类和/或曲妥珠单抗心脏毒性的保护神。

老年早期乳腺癌幸存者常死于心血管疾病 但心脏保护药难寻

早期乳腺癌的治疗经常需要用到蒽环类药物和/或曲妥珠单抗，但这两种药物却有心脏毒性，可增加心衰风险。

心血管疾病是老年EBC幸存者死亡的主要原因，促使人们竭力寻找能够降低早期乳腺癌患者化疗后心脏毒性风险的药物。目前仅有右丙亚胺，但其获批的适应症仅限于接受高于常规剂量阿霉素的转移性乳腺癌患者，其他潜在心脏保护药物的临床试验显示的保护作用为中度，结果还相互矛盾。

对于其他心脏保护药，如血管紧张素拮抗剂和β受体阻滞剂等，因对血流动力学有不利影响，且这些不利影响在化疗患者中可能被放大，所以未能寄予厚望。血管紧张素拮抗剂也有肾损害和高钾血症风险。

近期的一些小型单中心研究提示，他汀有望成为减轻蒽环类药物和曲妥珠单抗介导的心脏损伤的候选药物。

最新队列研究：他汀能缓解蒽环类和/或曲妥珠单抗的心脏毒性

发表在《J Am Heart Assoc》该研究，考察了他汀暴露与早期乳腺癌含蒽环类和/或曲妥珠单抗治疗后因心衰住院或急诊（入院）的相关性。

使用相关管理数据库，对安大略省2007～2017年接受蒽环类药物或曲妥珠单抗治疗的新确诊为早期乳腺癌的≥66岁且既往无心衰的女性，进行了一项回顾性队列研究。

使用倾向评分，对他汀暴露和未暴露女性1:1配对。曲妥珠单抗治疗女性也与蒽环类药物暴露女性进行配对。

研究者匹配了666对他汀暴露不一的蒽环类药物治疗女性和390对曲妥珠单抗治疗女性（中位年龄分别为69岁和71岁）。

他汀暴露女性中，蒽环类药物治疗后5年心衰入院累计发生率为1.2%（95%CI，0.5%～2.6%），未暴露女性为2.9%（95%CI，1.7%～4.6%）（P值，0.01）。蒽环类队列中与他汀相关的原因特异性风险比（HR）为0.45（95%CI，0.24～0.85；P值，0.01）。

接受曲妥珠单抗治疗后5年，他汀暴露女性中心衰入院累计发生率为2.7%（95%CI，1.2%～5.2%），在未暴露女性中为3.7%（95%CI，2.0%～6.2%）（P值，0.09）。在曲妥珠单抗队列中，与他汀相关的原因特异性HR为0.46（95%CI，0.20～1.07；P值，0.07）。

因此，在接受含蒽环类药物的化疗后，早期乳腺癌女性他汀暴露与心衰入院的风险较低，而曲妥珠单抗治疗后心衰风险无明显降低趋势。这些发现支持开展他汀预防心脏毒性的随机对照试验。

他汀护“心”的可能机制

越来越多的证据表明，蒽环类药物引起的心脏毒性，是由拓扑异构酶-2β抑制和蒽环类药物产生活性氧（ROS）继发的氧化应激所介导。氧化应激也可能是曲妥珠单抗引起心脏毒性背后的作用机制。神经调节蛋白-1是一种表皮生长因子，是心内膜和心肌微血管对激活HER4（人表皮生长因子受体4）与HER2（人表皮生长因子受体2）的应激所产生。

随后的信号级联调节ROS诱导的心肌细胞凋亡细胞死亡和肌节组织。通过阻断这一通路，曲妥珠单抗可能增强ROS介导的心肌细胞死亡，并干扰心肌细胞-心肌细胞和心肌细胞-基质的相互作用。他汀抑制HMG-CoA（3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A）还原酶，可减少类异戊二烯中间体（激活Rho[Ras同源]GTP结合蛋白所需）的产生。

Rho-GTP结合蛋白通过促氧化烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶复合物促进ROS的产生，并影响心肌细胞的大小和肌节的组织。因此，他汀可能通过减少ROS的产生和促进心肌细胞存活，来缓解蒽环类药物和曲妥珠单抗诱导的心脏毒性。

既往关于他汀暴露患者接受蒽环类药物后心脏毒性风险较低的研究结果，该研究数据进一步给予了证实。有必要进一步开展随机对照试验来求证。

总之，年龄较大（≥65岁）的心血管风险高危早期乳腺癌患者，如果服用他汀，接受含蒽环类化疗后心衰风险显著降低，接受曲妥珠单抗后心衰风险有降低趋势，但不显著。

（选题审校：何娜 编辑：丁好奇）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
J Am Heart Assoc. 2021 Jan 19;10(2):e018393. doi: 10.1161/JAHA.119.018393.
Statin Exposure and Risk of Heart Failure After Anthracycline- or Trastuzumab-Based Chemotherapy for Early Breast Cancer: A Propensity Score‒Matched Cohort Study
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33401953/