肝癌是中国第四位高发的恶性肿瘤，其死亡率已经位居第二。在现有的诊断和治疗水平下，中国肝癌患者5年的总体生存率不足20%。2021年7月，《Lancet Oncol》的一项随机、开放标签、Ⅱ~Ⅲ期研究，考察了一种联合用药与索拉非尼治疗中国肝细胞癌（HCC）的效果。

背景：中国具有较高的HCC负担，乙型肝炎病毒（HBV）感染是主要的致病因素。HCC患者具有较差预后和大量未被满足的临床需求。Ⅱ~Ⅲ期ORIENT-32研究旨在评估信迪利单抗（一种PD-1抑制剂）联合IBI305（一种贝伐珠单抗生物类似物）vs索拉非尼作为不可切除的HBV相关HCC的一线治疗的有效性和安全性。

方法：这项随机、开放标签、Ⅱ~Ⅲ期研究在中国50个地区进行。患者入组标准为：18岁或以上，组织学或细胞学确诊或临床证实为不可切除或转移性HCC，既往未接受过全身治疗，基线东部肿瘤协作组（ECOG）体力状态为0或1。研究的Ⅱ期部分，患者接受静脉信迪利单抗（200mg，每3周1次）+静脉IBI305（15mg/kg，每3周1次）。Ⅲ期部分，患者按照2:1的比例随机分配至信迪利单抗+IBI305（信迪利单抗-贝伐珠单抗生物类似物组）或索拉非尼（400mg口服，每天2次，索拉非尼组），直至疾病进展或出现不可接受的毒性。通过交互式网络响应系统，使用置换块随机化进行随机分组，区组大小为6，并根据大血管侵犯或肝外转移、基线甲种胎儿球蛋白水平和ECOG体力状态进行分层。研究Ⅱ期部分的首要终点指标为安全性，在所有接受过至少一次研究药物的患者中进行评估。Ⅲ期部分的首要复合终点指标为意向治疗人群中，总生存期和独立放射审查委员会（IRRC）根据实体肿瘤应答评估标准（RECIST）1.1版评估的无进展生存期。研究已对新参与者关闭，随访正在进行，以便获得长期结局。

结果：2019年2月11日~2020年1月15日，研究者纳入了595名患者：24人直接纳入Ⅱ期安全性试验部分，571人随机分配至信迪利单抗+贝伐珠单抗生物类似物组（380人）或索拉非尼组（191人）。Ⅱ期部分，24名患者接受了至少一次研究药物，客观应答率为25.0%（95% CI，9.8~46.7）。基于Ⅱ期试验的初步安全性和活性数据（其中，7/24人[9%]发生了3级或以上治疗相关不良事件），开始随机Ⅲ期试验。数据截止时（2020年8月15日），信迪利单抗组和索拉非尼组的中位随访期分别为10.0个月（IQR，8.5~11.7）和10.0个月（8.4~11.7）。信迪利单抗组比索拉非尼组具有显著性长的IRRC评估的中位无进展生存期（4.6[95% CI，4.1~5.7] vs 2.8[2.7~3.2]个月；分层HR，0.56；95% CI，0.46~0.70；P<0.0001）。第一次总生存期中期分析结果显示，信迪利单抗组的总生存期显著长于比索拉非尼组（中位未达到[95% CI，未达到~未达到] vs 10.4个月[8.5~未达到]；HR，0.57；0.43~0.75；P<0.0001）。最常见的3~4级治疗中出现的不良事件为高血压（信迪利单抗组55/380人（14%），索拉非尼组11/185人（6%））和掌跖红斑感觉异常综合征（0 vs 22[12%]）。信迪利单抗组123人（32%）和索拉非尼组36人（19%）发生严重不良事件。信迪利单抗组和索拉非尼组分别有6人（2%；1人肝功能异常，1人肝衰合并胃肠道出血，1人间质性肺疾病，1人肝衰合并高钾血症，1人上消化道出血，1人肠扭转）和2人（1%；1人消化道出血，1人不明原因死亡）因发生治疗相关不良事件而死亡。

结论：在不可切除的HBV相关HCC中国患者中，与索拉非尼相比，作为一线治疗，信迪利单抗+IBI305表现出显著的总生存期和无进展生存期获益，且具有可接受的安全性特征。该组合方案为此类患者提供了新的治疗选择。

（选题审校：吴紫阳 编辑：余霞霞）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
Lancet Oncol. 2021 Jul;22(7):977-990.
Sintilimab plus a bevacizumab biosimilar (IBI305) versus sorafenib in unresectable hepatocellular carcinoma (ORIENT-32): a randomised, open-label, phase 2-3 study
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34143971/