当前，肺动脉高压患者的治疗效果依然不够理想。2021年6月，发表在《Lancet Respir Med》的一项研究，比较了利奥西呱和磷酸二酯酶-5抑制剂（PDE5i）治疗肺动脉高压（PAH）的效果。

背景：利奥西呱和PDE5i已被批准用于治疗PAH，二者通过不同的机制作用于相同的途径。对于PDE5i治疗无效的PAH患者，利奥西呱可能是一种替代选择，但需要比较利奥西呱与PDE5i对这些患者的潜在益处。本试验的目的是评估从PDE5i治疗与继续PDE5i治疗在1年死亡率中等风险的PAH患者中转为利奥西呱的效果。

方法：利奥西呱代替PDE5i治疗与继续PDE5i治疗的比较（REPLACE）是在22个国家的81个基于医院的肺动脉高压中心开展的一项开放性、随机对照试验。这项研究纳入年龄在18～75岁的症状性肺动脉高压患者，这些患者1年死亡风险为中度（基于欧洲心脏病学会-欧洲呼吸学会关于世界卫生组织功能等级和6分钟步行距离的指南阈值[6MWD]），正在接受PDE5i治疗，且在随机分组前至少进行6周有或没有添加内皮素受体拮抗剂的PDE5i治疗。排除曾接受过利奥西呱治疗，在随机分组前30天内使用过前列环素类似物或前列环素受体激动剂，有临床显著限制性或阻塞性肺实质疾病，或有左心疾病的患者。使用交互式语音和网络响应系统，根据多环芳烃的原因进行分层，患者被随机分配（1:1）至继续接受PDE5i治疗（口服西地那非）[≥60 mg/d]或口服他达拉非[20～40 mg/d]；PDE5i组）或改用口服利奥西呱（每日3次，每次2.5 mg；利奥西呱组）。主要终点指标是第24周的临床改善，定义为3个变量（6MWD、WHO功能分级和脑利钠肽N末端前激素）中至少两个没有临床恶化和预先指定的改善，在所有至少接受一剂研究药物，拥有基线检查和第24周观察值的随机分配患者中使用上一次观察进行分析（完整分析数据集）。次要终点指标包括临床恶化事件。试验已经完成，并在ClinicalTrials.gov注册，NCT02891850。

结果：2017年1月11日至2019年7月31日期间，共筛选了293例患者，其中226例患者被随机分配至利奥西呱组（111例）或PDE5i组（115例）。211例患者完成了研究，14例患者中断（每组7例）。1例被分配至PDE5i组的患者没有接受治疗，因此安全性分析纳入225例患者， PDE5i组的另外1例患者在基线时缺少复合主要终点的部分，因此完整的分析集中纳入224例患者。利奥西呱组111例患者中45例（41%）达到主要终点，PDE5i组113例患者中23例（20%）达到主要终点；比值比[OR]2.78（95%CI 1.53～5.06；p=0.0007）。利奥西呱组111例患者中有1例（1%）出现临床恶化事件（PAH恶化导致住院），PDE5i组114例患者中有10例（9%）出现临床恶化事件（PAH恶化导致住院[9例]；疾病进展[1] 例；OR 0.10[0.01～0.73]；p=0.0047）。利奥西呱组最常见的不良事件为低血压（15[14%]）、头痛（14[13%]）和消化不良（10[9%]），PDE5i组最常见的不良事件为头痛（8[7%]）、咳嗽（7[6%]）和上呼吸道感染（7[6%]）。利奥西呱组111例患者中有8例（7%）出现严重不良事件，PDE5i组114例患者中有19例（17%）出现严重不良事件。在研究期间，PDE5i组4例患者死亡，其中1例在安全随访期间死亡。

解释：从PDE5i治疗转换为利奥西呱治疗，两者都通过一氧化氮-可溶性鸟苷酸环化酶-环磷酸鸟苷通路起作用，可能是对1年死亡中风险PAH患者治疗升级的一个战略选择。

（选题审校：徐晓涵 编辑：余霞霞）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

（专家点评：利奥西呱在2020版国家医保中为乙类药品，但目前PDE5i中西地那非、他达拉非暂未纳入医保，在经济性上可开展进一步比较。）

参考资料：
Lancet Respir Med. 2021 Jun;9(6):573-584.
Switching to riociguat versus maintenance therapy with phosphodiesterase-5 inhibitors in patients with pulmonary arterial hypertension (REPLACE): a multicentre, open-label, randomised controlled trial
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33773120/