妊娠期高血压疾病是全球范围内孕产妇和新生儿死亡的第二大原因，子痫前期为其主要病种。相比足月时先兆子痫，未足月时先兆子痫危害更大。如果有药物能延长妊娠期，其危害也能有所减小。2021年9月，南非和澳大利亚学者发表在《BMJ》的一项随机、双盲、安慰剂对照研究提示，二甲双胍或有这一作用。

未足月时先兆子痫对母婴危害甚大 亟需寻找能延长妊娠期的药物

先兆子痫是产妇和新生儿发病和死亡的主要原因。在南非，妊娠期高血压占产妇死亡原因的15%。未足月时先兆子痫是最严重的情况之一，0.5%的妊娠受此影响。与足月妊娠时发生先兆子痫相比，未足月时先兆子痫与产妇和新生儿发病率和死亡率更高相关。除了分娩，先兆子痫没有治疗方法。

未足月时先兆子痫通常会造成医源性早产，且新生儿面临严重残疾和死亡风险，在中低收入国家这一情况尤为常见。如果有一种安全的治疗方法延缓未足月时先兆子痫的进展，那么婴儿可以不在太早妊娠期就被分娩。然而，寻找妊娠期可安全服用且能减缓未足月时先兆子痫进展的药物，尚未成功。

最新研究：二甲双胍可延长妊娠期 新生儿在育婴室时间也缩短

发表在《BMJ》的该研究，评估了二甲双胍缓释剂是否可延长未足月时先兆子痫孕妇的妊娠期。

该项随机、双盲、安慰剂对照试验，在南非开普敦的大型学术转诊中心进行。

180名妊娠26+0周～31+6周未足月时先兆子痫女性，90人随机分至二甲双胍缓释剂组，90人分至安慰剂组。每日口服二甲双胍缓释剂或安慰剂3 g，直至分娩。

180名参与者中，1名女性在服用研究药物前分娩。

二甲双胍组从随机分组到分娩的中位时间为17.7天（四分位距5.4～29.4天；n=89），安慰剂组为10.1天（3.7～24.1；n=90），中位差异为7.6天（几何平均比1.39，95% CI 0.99～1.95；P=0.057）。

在继续服用任何剂量试验药物的患者中，二甲双胍组妊娠期延长中位数为17.5天（四分位距5.4～28.7；n=76），而安慰剂组为7.9天（3.0～22.2；n=74），中位数差异为9.6天（几何平均比1.67，95% CI 1.16～2.42）。

在服用足量药物患者中，二甲双胍组妊娠期中位数延长16.3天（四分位距4.8～28.8；n=40），而安慰剂组为4.8天（2.5～15.4；n=61），中位数差异为11.5天（几何平均比1.85，95% CI 1.14～2.88）。

母亲、胎儿和新生儿的复合结局以及可溶性fms样酪氨酸激酶-1、胎盘生长因子和可溶性内皮因子的循环浓度无差异。二甲双胍组中，出生体重增加不显著，在新生儿育婴室的停留时间缩短。

尽管二甲双胍组腹泻更为常见，但未观察到与研究药物相关的严重不良事件。

因此，该研究表明，二甲双胍缓释剂可延长未足月时先兆子痫女性的妊娠期，但仍需进一步开展研究。

二甲双胍价格低廉且安全 适合未足月先兆子痫重灾区的中低收入国家

在这项针对妊娠＜32周（+0天）的未足月时先兆子痫女性进行的研究中，与安慰剂相比，服用二甲双胍缓释剂女性妊娠期延长了7.6天。这一差异没有统计学显著性，可能是因为与先兆子痫干预试验（Pre-eclampsia Intervention Trial）相比，妊娠期延长的变异性较高。

然而，考虑到生物学合理性；预先设定的方案（继续服用任何剂量二甲双胍患者，妊娠期延长9.6天；服用足量药物患者，延长11.5天）分析显示出显著性；再加上新生儿结局良好（二甲双胍组新生儿体重增加110 g，在泰格伯格医院三级护理新生儿育婴室时间减少了1/3，在任何新生儿育婴室时间减少了12天），研究者认为，二甲双胍有助于延长妊娠期。

二甲双胍广泛用于治疗妊娠期糖尿病，说明其安全可靠，尤其在限制使用时间的情况下。二甲双胍的另一个优点是价格低廉，可以在未足月时先兆子痫问题最为严重的中低收入国家广泛采用。尽管有人提出了一些担忧，但最近的一项流行病学研究得出结论，产前阶段服用二甲双胍不会对胎儿的生长发育产生不利影响。然而，在未来的试验中，需要长期随访数据。二甲双胍的一个缺点是有胃肠道副作用，在该研究中，剂量较高的情况下更为明显。

根据该研究结果，研究者对二甲双胍缓释剂延长未足月时先兆子痫女性妊娠期持谨慎乐观态度。然而，还需要进一步开展研究。

（选题审校：徐晓涵 编辑：丁好奇）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

（专家点评：虽然虽然二甲双胍是一个老药，但就如阿司匹林一样，总不时给我们带来意外的惊喜，其身份也早已不再局限于降糖。此前有研究发现，二甲双胍或有降低胰岛素抵抗高危女性先兆子痫风险的潜力。这篇研究也发现二甲双胍缓释剂延长未足月时先兆子痫女性妊娠期，目前使用仍需谨慎，期待后续进一步作用机制方面的探究，使作用更加可信。）

参考资料：
BMJ. 2021 Sep 22;374:n2103.
Use of metformin to prolong gestation in preterm pre-eclampsia: randomised, double blind, placebo controlled trial
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34551918/