间质性肺病（ILD）常被称为“不是肿瘤的肿瘤”，死亡高，药物可能是造成这种损害一种可能的病因。2021年12月，发表在《Thorax》的一项巢式病例对照研究提示，6类药物有药物诱导间质性肺病（DILD）风险，应谨慎使用。

罕见加之无可用实验室检查 识别有DILD潜在风险药物有困难

肺损伤是细胞毒性或非细胞毒性药物治疗患者发病和死亡的原因之一。研究已报告了多种可能引起DILD的药物，包括化疗药物、抗生素、抗心律失常药物和免疫抑制剂。糖皮质激素常用于治疗DILD后的肺损伤。

由于这种疾病的罕见性，为每个患者确定具有DILD潜在风险的特定药物有一定挑战性。尽管许多研究提供了病例报告和病例系列数据，但由于缺乏对照组，无法阐明药物与ILD的因果关系。既往的一项队列研究报告了与急性肺损伤相关的药物，但该研究结果的普遍性因样本量小而受到限制。没有实验室检查（包括药物淋巴细胞刺激试验）可用也可能给识别DILD潜在风险药物带来一定困难。

巢式病例对照研究：6类药物与DILD风险增加相关 他汀降低风险

发表在《Thorax》的这项研究，考察了住院期间发生DILD患者中具有潜在风险药物类别的频率，并分析了与每种药物相关的DILD风险。

利用日本全国住院患者数据库，识别出在2010年7月～2016年3月入院时没有间质性肺炎住院期间发生DILD并需皮质类固醇治疗的患者。

这是一项巢式病例对照研究；来自整个非DILD患者队列的四个对照组，依据年龄、性别、主要诊断、入院年份和医院与每个DILD病例配对。

研究者确定了42类的216个有潜在DILD风险的药物通用名，并确定了每个患者在住院期间使用这些药物的情况。使用条件逻辑回归分析了每种药物与DILD发生的相关性。

该研究回顾性地识别出2342名DILD患者。按照1：4的比例配对后，1541例患者与5677例对照匹配。

6种药物与DILD发生率增加显著相关，包括表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂（OR：16.84，95% CI 9.32～30.41）和III类抗心律失常药物（OR：7.01，95% CI 3.86～12.73）。

他汀与DILD风险降低相关（OR：0.68，95% CI 0.50～0.92）。

该研究证明，多种药物与DILD存在显著相关性。该研究结果为哪些为潜在风险药物提供了有用的信息，以帮助医生预防和治疗DILD。

5类患者DILD风险高 慎用6类药物！

该项巢式病例对照研究调查了42类有DILD潜在风险的药物，发现6类药物（EGFR抑制剂、III类抗心律失常药物、非甾体抗炎药、喹诺酮类、复方磺胺甲恶唑、β-内酰胺）与DILD发生存在显著相关性。

该研究只评估了以前DILD相关研究中提到的药物，使用具有相似生物活性的药物类别有两个原因：（1）单独评估每种药物会增加具有潜在风险药物变量的数量，而且每种药物的患者数量会减少，这可能会降低统计效力；（2）由于部分候选药物为国产药物，使用药物类别避免因之前没有英文报道而被排除。

以前的研究已经确定男性、老年和已有肺部疾病是胺碘酮、甲氨蝶呤和EGFR抑制剂引起DILD的常见危险因素，该研究进一步证实，DILD在男性患者中更为常见，88%的DILD患者年龄≥60岁。此外，体重指数较低和Charlson合并症指数得分较高是DILD发生显著的独立危险因素，而肺癌也是DILD的重要危险因素。

值得注意的是，本研究中唯一OR＜1的药物类别是他汀。他汀引起肺炎是广泛认可的观点，他汀在肺疾病病例中的保护作用（如急性肺损伤、放射性肺炎和间质性肺炎）也已被讨论，但结果有好有坏。而该研究中，研究者推测，他汀仅与需要糖皮质激素治疗的住院患者的DILD中度风险降低相关，需要进一步的研究来证实该结果。

总之，该研究中6类药物与DILD发生相关，而这些药物又常被处方。成功治疗DILD的关键是及早识别有潜在风险的药物，因此在有DILD风险的患者中，应谨慎使用这些药物。

（选题审校：胡杨 编辑：余霞霞）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

（专家点评：基于FARES数据库进行ADE信号挖掘之后再开展的巢式病例对照研究，所得的结果相对比较有效。因无法排除糖皮质激素是否会掩盖药物导致的间质性肺损伤，故该研究没有纳入接受糖皮质激素治疗的患者，因而对于部分需要接受糖皮质激素的患者的主要用药[如类风湿关节炎患者使用的DMARDs]，可能也存在增加间质性肺损伤的风险，但没有纳入该项研究进行探索。）

参考资料：
Thorax. 2021 Dec;76(12):1193-1199.
Risk of drug-induced interstitial lung disease in hospitalised patients: a nested case-control study
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33888574/