去年，曾有企业因宣传益生菌在新冠病毒防治中有重要作用等，被市场监督管理局罚款。不少网友也表示，小小益生菌能有这么大作用，也太夸张了吧！

不过，近期发表在《Gut Microbes》的一项单中心、四盲、随机研究显示，部分证实益生菌的效果可能存在相应机制，即对于有症状的新冠门诊成年患者，一种益生菌制剂能改善症状和清除病毒。

Covid19门诊患者治疗甚少 肠-肺轴理论提示益生菌或有效

严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV2）是导致新冠肺炎（Covid19）全球大流行的病原体。SARS-CoV2感染者的结局，从无症状至死亡都有，但多数有症状的患者即使在病毒载量很大，也通常表现出轻度至中度症状，可以在门诊治疗。COVID-19的临床症状包括干咳、发烧、呼吸急促、身体疼痛、头痛、疲劳、腹泻和嗅觉丧失等。然而目前被批准用于Covid19门诊患者的治疗药物比较少见。

益生菌的定义为“当给予足够量时会给宿主带来健康获益的活的微生物”，该定义要求在指定健康指征的患者中进行良好的研究。最近的证据表明，胃肠道和呼吸系统以及它们各自的微生物群存在关联，称为肠-肺轴（GLA）。荟萃分析显示，口服益生菌可能在感冒和流感等呼吸道感染中发挥作用，但也存在明显的局限性，如过度依赖主观结果、样本量小和个体研究之间有异质性。基于上述证据，已经提出益生菌或可用于Covid19治疗。在撰写本文时，已有一些观察性、回顾性证据报道，但尚无随机安慰剂对照研究。

最新研究：新冠门诊患者 益生菌能改善症状促进病毒清除

发表在《Gut Microbes》的该项研究，通过评估临床终点指标、鼻咽和血清生物标志物及其对粪便微生物群的影响，考察了一种益生菌制剂对有症状的Covid19门诊患者的疗效和安全性。

按1:1比例，将受试者分配至益生菌制剂组（植物乳杆菌KABP022、KABP023和KAPB033菌株，联合酸乳片球菌KABP021菌株，共计2×109菌落形成单位（CFU））或安慰剂组，治疗30天。共同主要终点指标包括：

i）症状和病毒完全缓解的患者比例；ii）进展至中度或重度疾病并住院或死亡的患者比例；iii）重症监护病房（ICU）住院日。

300名受试者被随机分组，中位37.0岁[18～60]，161人[53.7%]为女性，126人[42.0%]有已知的代谢风险因素，293人完成研究（97.7%）。

益生菌组的147人中有78人（53.1%）完全缓解，而安慰剂组146人中有41人（28.1%）完全缓解（RR:1.89[95 CI 1.40～2.55]；P＜0.001），多重校正后显著。

研究期间未发生住院或死亡，妨碍了对其余主要结局的评估。

与安慰剂相比，补充益生菌的耐受性良好，能减少鼻咽病毒载量、肺浸润以及消化道和非消化道症状的持续时间。

因此，益生菌组和安慰剂组的粪便微生物群的组成未检测到显著变化，但与安慰剂相比，补充益生菌显著增加了针对SARS-CoV2的特异性IgM和IgG。据推测，这种益生菌主要通过与宿主免疫系统相互作用，而不是改变结肠微生物群的组成来发挥作用。未来的研究应重复这些研究结果，并阐明其作用机制。

未来应阐明益生菌如何影响系统免疫

总之，对于Covid19门诊患者，在第30天时，与安慰剂相比，上述由4种菌株组成的益生菌制剂与病毒和症状完全缓解的患者比例显著增加相关。由于研究过程中没有发生此类事件，因此无法评估对住院治疗、ICU住院时间和死亡率的影响。

在减少症状持续时间、病毒载量和肺浸润及增加SARS-CoV2特异性IgM和IgG方面，也观察到益生菌有显著效果，并且耐受性良好。在粪便微生物群中未检测到显著变化，证实益生菌对主要终点指标的效果与基线肠道型无关。研究人员推测，这种益生菌可能通过与宿主免疫系统的相互作用，主要作用于GLA。未来的研究应该阐明这种益生菌对免疫系统的作用机制，而回肠微生物群取样和多组学分析可以提供有用的信息。

值得注意的是，观察到的体液免疫刺激不太可能依赖于特定的病毒变异体，鉴于新病毒变异的出现，这是一个令人关注的特征。总的来说，多个终点指标和研究亚群效应的一致性，保证了能重复研究结果。这些研究应确保使用相同的菌株和剂量，同时考虑到这种益生菌的免疫刺激作用，可能需要几天的积累才能观察到获益的效果。

不过，这项研究也存在一些局限性，具体如下：

1、研究中的所有受试者都是西班牙裔，且从单一中心招募。西班牙裔种族与Covid19死亡率较高相关。在该项研究中，安慰剂组的病毒和症状清除率明显低于类似研究，类似研究中西班牙裔受试者占研究人群的50%或更少。因此，尽管纳入更多种族的研究人群貌似不太容易实现，但在其他种族中进行多中心复制是非常可取的。

2、研究中未纳入60岁以上的患者。不同年龄亚群的效果一致性表明，这种益生菌的效果并不局限于年轻人，但额外对老年人群进行研究是必要的。

3、该项研究中，没有发生需要住院或入住ICU或导致死亡的Covid19恶化，可能是因为纳入标准阻止了老年患者或SpO2较低患者进入。因此，无法直接评估这种益生菌在预防Covid19加重或死亡方面的作用。

4、研究对益生菌和抗生素的入组标准较为宽松，也未记录饮食习惯。这些因素可能会影响微生物群的组成。然而，β多样性分析表明，在该项研究中，肠型解释了受试者之间微生物群组成的很大一部分差异，这些差异明显大于大型队列研究中观察到的人体测量学、饮食和药物因素的综合效应。鉴于样本量、肠型的均衡分布以及肠型对缓解率的影响缺乏，较小的随机微生物群失衡似乎不太可能解释本研究中观察到的高度显著的影响。

总之，益生菌对于门诊的Covid19患者可能是具有潜在价值的选择。

（选题审校：王冠儒 编辑：常路）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
Gut Microbes . Jan-Dec 2022;14(1):2018899.
Probiotic improves symptomatic and viral clearance in Covid19 outpatients: a randomized, quadruple-blinded, placebo-controlled trial
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35014600/