黑色素瘤曾有“癌中之王”之称，既因进展快易转移，也因治疗难而无奈。这种束手无策的尴尬，随着以PD-1抑制剂为代表的免疫治疗方案的出现，得到了很大改观。在我国，帕博利珠单抗已获批成为晚期黑色素瘤患者的标准二线治疗。

帕博利珠单抗疗效喜人，但其是否具有经济性，即性价比有多高，仍是问号。2022年1月，发表在《Value in Health Regional Issues》的一项研究，在一线治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤患者中，评估了帕博利珠单抗对比化疗的成本效果。

研究背景：帕博利珠单抗显著改善生存 但在中国的性价比还未知

晚期（不可切除或转移性）黑色素瘤是一种高度侵袭性的癌症，会导致预期寿命缩短，生活质量下降。统计数据显示，2014年中国黑色素瘤粗发病率为0.49/10万人，粗死亡率为0.27/10万人。在所有黑色素瘤患者中，初次诊断时，约25.1%处于III期，约12.8%处于IV期，而在美国，这一比例分别为9%和4%。此外，中国IV期黑色素瘤患者的治疗选择有限，5年生存率仅4.6%。

在中国，既往转移性黑色素瘤的治疗主要是化疗。与最佳支持治疗（BSC）相比，化疗应答率低，且生存获益不明确。帕博利珠单抗是中国（2018年7月）批准用于一线治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤的首个免疫疗法。

在KEYNOTE-006研究中，与二线接受伊匹木单抗（Ipilimumab）治疗的患者相比，接受帕博利珠单抗中位总生存期（OS）和五年OS率显著改善（23.5个月vs 13.6个月；P=0.036，五年OS率：30.1%）。目前，基于其良好的疗效，中国临床肿瘤学会指南推荐帕博利珠单抗作为晚期黑色素瘤的标准二线治疗。

然而，帕博利珠单抗是否具有经济性，需要进行成本效果分析，以证明帕博利珠单抗相较既往标准治疗的相对价值。

最新分析：帕博利珠单抗相比化疗能够增加2.24个质量调整生命年（QALY） 增量成本效果比低于阈值

发表在《Value Health Reg Issues》的该研究，从中国卫生保健体系的角度，在一线治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤患者中，评估了与标准治疗化疗（紫杉醇+卡铂[PC]）相比，帕博利珠单抗的成本效果。

本研究建立了研究时限为20年的分区生存模型。以临床试验数据（KEYNOTE-006研究中接受帕博利珠单抗的经治患者）为基础，用分布参数模型拟合，以估计帕博利珠单抗组的无进展生存期（PFS）和OS，进而将生存情况外推至试验期以外；并使用网络Meta分析来估计标准治疗的临床结局。

使用来自KEYNOTE-006的EQ-5D问卷数据，应用中国人群效用积分体系，计算质量调整生命年（QALYs）。成本包括药品购置、给药、不良事件处理和疾病管理等，反映中国的价格体系。成本和效果均以每年5%的折扣率贴现，并进行单因素敏感性分析和概率敏感性分析，来检验结果的稳健性。

在基础分析中，与PC相比，估计帕博利珠单抗将预期寿命增加了2.63个生命年（LYs）和2.24个QALYs，增量成本效果比（ICER）为165865.69元/QALY。相当于使用帕博利珠单抗治疗，患者能在完全健康状态下多存活2.24年，每年多付出成本165865.69元。根据世界卫生组织（WHO）的阈值，ICER低于2018年中国人均国民生产总值（GDP）的3倍（¥193932元），视为具有成本效果。

这些结果在敏感性分析中始终保持稳健。

因此，在中国，与PC相比，在一线治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤患者中，预计帕博利珠单抗具有成本效果。

分析结果可靠 现实中帕博利珠单抗性价比或更高

该研究显示，对于一线治疗失败的晚期黑色素瘤患者，与PC相比，接受帕博利珠单抗治疗的患者预计会额外获得2.24个QALYs。

与PC相比，帕博利珠单抗的增量成本效果比（ICER）为165905.96元/QALY，低于中国2018年人均GDP 3倍的阈值（193932元/QALY）。在该阈值下，与PC相比，帕博利珠单抗具有成本效果的概率为90.70%。

另外，在论文的讨论部分，研究者分析：

1、帕博利珠单抗是否有成本效果的关键驱动因素是帕博利珠单抗治疗的持续时间。在KEYNOTE-006研究中，556名患者中只有13名（2.34%）患者治疗2年后疾病进展，并重新开始使用帕博利珠单抗。而事实上在中国临床实践中，预计患者不会治疗超过2年，因此，基础分析中的治疗持续时间上限为2年。将基础分析的时间范围从20年变为5年，会显著提高ICER，因为在5年的时间范围内，很大一部分健康获益没有得到体现；基础分析的时间范围从20年变更为10年，ICER仅略微增加。因此，在基础分析中，研究人员使用20年的时间范围作为保守方案，以获取目标人群中帕博利珠单抗治疗可能带来的最大健康获益。

2、模型结果对PFS和OS外推也较敏感。该研究的成本效果模型基于以KEYNOTE-006临床试验数据外推得到的OS数据。因此，尽管已采用最佳可用方法，长期OS估计仍存在不确定性。但是，KEYNOTE-006研究的5年OS结果已经公布，其显示30.1%的经治患者5年后仍然存活，支持了当前分析的5年OS预测（即32.4%）。

3、该模型假设，BSC是治疗后进展患者的唯一后线疗法，遵循了中国的临床路径和英国国家卫生与临床优化研究所（NICE）的建议。可能会有声音说，如果不同治疗组患者的后续治疗不同，这将影响进展后（PD）成本和疗效。事实上，可能只有一小部分患者后续需要三线治疗；因此，猜测相应的成本非常有限，不太可能改变结果。

4、根据KEYNOTE-006估算的PD效用值可能无法代表整个PD阶段，因为仅收集了进展后不久的数据。

5、该分析中使用的模型的优势包括使用KEYNOTE-006临床研究数据，特别是针对研究中的经治患者（反映了中国能接受帕博利珠单抗治疗的转移性黑色素瘤患者），使用最佳可用方法和文献数据来推断临床试验观测时间以外的生存率。此外，基于EQ-5D的相关健康状况的效用估计直接取自该研究。

6、该分析未囊括帕博利珠单抗延长生命年带来的间接获益。本研究的成本效果评估中，没有考虑与工作相关生产力损失或照护者负担相关的间接成本。因此，研究结果并没有充分反映帕博利珠单抗用于中国的一线治疗后不可切除或转移性黑色素瘤患者的价值。如果从社会角度考虑间接成本，有望部分抵消帕博利珠单抗治疗的成本，从而降低ICER。

7、上述研究结果与既往相似研究结果一致，三项系统评价也支持这一结果。

总之，对于一线治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤患者，帕博利珠单抗具有成本效果。

（选题审校：吴紫阳 编辑：余霞霞）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

（专家点评：除有效性与经济性外，既往研究显示，帕博利珠单抗组患者的依从性及生活质量也显著优于化疗组。目前，帕博利珠单抗已被国内外多个指南推荐作为不可切除或转移性黑色素瘤的一线治疗方案。）

参考资料：
Value Health Reg Issues. Jan-Feb 2022;27:99-107.
Cost-Effectiveness of Pembrolizumab Versus Carboplatin and Paclitaxel in Patients With Unresectable or Metastatic Melanoma After First-Line Treatment in China
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34922053/