年轻乳腺癌患者接受治疗，不仅关心长期生存问题，也关心生活质量与生育问题，化疗期间保护患者卵巢功能，近年逐步得到重视。

欧洲指南推荐在放化疗期间用促性腺激素释放激素类似物（GnRHa）保护卵巢功能，但是缺乏中国人群的可靠数据。2021年12月，中国学者发表在《JAMA Oncol》的一项随机临床试验，填补了这一空白。

欧洲指南推荐放化疗期间用GnRHa保护卵巢 缺乏中国人群可靠数据

GnRHa辅助治疗有重要作用。几项研究表明，GnRHa可以抑制乳腺癌的进展，提高绝经前乳腺癌患者的生存率。此外，有研究表明，GnRHa或可预防卵巢功能衰退，降低早发型卵巢功能不全（POI）的发生率和过早停经的风险，并提高化疗后月经恢复和妊娠率。因此，欧洲医学肿瘤学会指南和欧洲人类生殖与胚胎学学会指南推荐GnRHa用于保护卵巢功能。

然而，关于肿瘤放化疗期间GnRHa对卵巢功能的保护作用，证据仍相互矛盾；卵巢功能的评价标准也不一致，且机制尚不清楚。

许多研究表明，抗苗勒管激素（AMH）水平是卵巢储备的相对敏感的生物标志物。与传统的卵巢功能指标，如卵泡刺激素、促黄体生成素和抑制素B等相比，AMH能相对敏感且稳定地反映年轻女性的卵巢储备。虽然也并不完美，但AMH是评估癌症治疗后患者卵巢受毒性影响程度的最佳血清标志物。

既往研究还表明，AMH是预测化疗后卵巢功能的有效标志物，仅适用于35岁以上绝经前女性乳腺癌患者。此外，动物实验表明，大剂量环磷酰胺（CTX）可显著减少小鼠原始卵泡的数量，并降低血清AMH水平。CTX作为最常用的烷基化药物之一，其通过各种复杂机制直接或间接损害卵巢功能，其中最重要的是通过靶向损伤卵母细胞和颗粒细胞DNA，导致卵泡损失。

对于患有乳腺癌的年轻女性而言，生育能力是一个重要问题。然而，据研究者所知，迄今为止还没有关于中国或亚洲人群乳腺癌相关卵巢功能的前瞻性、随机临床研究。

中国研究：绝经前乳腺癌化疗 1年时GnRHa组POI比对照组减少约3/4

发表在《JAMA Oncol》的该研究，旨在确定中国绝经前乳腺癌患者化疗期间使用GnRHa能否减少卵巢损害。

该项随机临床试研究在上海交通大学附属第六人民医院和浙江省肿瘤医院进行。

该项开放标签试验，纳入18～49岁的可手术I期～III期乳腺癌绝经前女性，计划在两个平行组中使用含环磷酰胺的方案进行辅助或新辅助化疗：化疗的同时进行或不进行GnRHa治疗。

2015年9月～2017年8月纳入患者，2020年12月结束随访。2021年3月分析数据。

共纳入405名患者，其中27名患者（6.7%）自愿退出，33名患者（8.1%）不符合纳入标准被排除在外，15名患者（3.7%）失访。最终有330名患者纳入初步分析，其中29名患者基线AMH水平低于0.5ng/mL。

将符合条件的患者随机分配（1:1），接受含GnRHa（n=165）或不含GnRHa（n=165）的化疗。

在随机分配接受GnRHa的患者中，从第一个化疗周期前1周到2周，到最后一个化疗周期后的4周，每28天皮下注射戈舍瑞林3.6 mg或亮丙瑞林3.75 mg一次。

主要终点为化疗后12个月POI的发生率。在本研究中，POI定义为AMH水平低于0.5 ng/mL。次要终点为总生存期（OS）和无瘤生存期（TFS）。

共有330名符合条件的患者可以用完整的数据进行评估，其中301名患者（91.2%；GnRHA组：平均[SD]年龄，40.6[6.7]岁；对照组：平均[SD]年龄，40.2[5.9]岁）符合主要终点分析的条件。

化疗结束后12个月，GnRHa组的POI率为10.3%（15/146），对照组为44.5%（69/155）（比值比，0.23；95% CI，0.14～0.39；P＜0.001）。GnRHa组的AMH恢复显著优于对照组（15/25 vs 6/44；比值比，4.40；95% CI，1.96～9.89；P＜0.001）。

中位随访49个月（范围，25＜60个月）后，两组之间的4年OS和TFS差异不显著。

事后分析显示，在35岁以下的患者中，GnRHa组的TFS高于对照组（93% vs 62%；P=0.004；风险比，0.15；95% CI，0.03～0.82；P=0.03）。

该项随机临床试验发现，在绝经前乳腺癌患者化疗中使用GnRHa可降低POI的风险，从而促进卵巢功能恢复。

35岁以上POI高危 35岁以下GnRHA或有生存获益

早期的两项研究——POEMS-SWOG S0230和PROMISEGIM6发现，GnRHa对年轻乳腺癌患者有保护卵巢功能的作用，并可降低化疗诱导的早期绝经风险。这两项临床研究为乳腺癌患者保护卵巢功能的临床实践做出了重大贡献，但均存在样本量不足的问题。

在这两项临床研究中，评估卵巢功能的指标是月经状况、雌二醇水平、卵泡刺激素和抑制素B，这些指标不稳定或不准确。此外，没有关于中国或亚洲乳腺癌患者卵巢功能保护的前瞻性、随机临床研究。Wang等人最近的一项研究与本研究在同一时期进行，但该研究的设计为队列研究，入组患者中的病例较少（149例），基线数据严重不一致。

既往关于卵巢功能保护的研究，大多以月经状况结合生殖激素水平作为评价指标，导致评价结果的稳定性和可重复性较差。AMH从胎儿36周开始分泌，在儿童期达到高峰，在成年早期保持稳定，然后随着年龄的增长而减少，直到绝经。与前面提到的传统指标相比，AMH作为卵巢功能指标稳定且可靠。最新的欧洲医学肿瘤学会临床实践指南和欧洲人类生殖与胚胎学学会指南，均推荐AMH作为卵巢储备的评估指标。该研究中，AMH水平低于0.5 ng/mL的被视为POI。由于手术的复杂性、计数结果的误差以及患者的依从性，经阴道超声检查的窦性卵泡计数未包括在随访和统计分析中。

该研究中，第6个月，在有可用数据的301名患者中，GnRHa组的POI发病率比对照组低11.3%。12个月时，差异增加至34.2%。这些结果表明，化疗诱导的卵巢功能损伤在化疗后1年内持续存在，联合应用GnRHa可降低卵巢毒性反应，保护卵巢储备。

该研究中，所有化疗诱导的POI都发生在35岁以上患者中，这表明35岁以上患者是化疗导致卵巢功能损伤的风险人群。这与研究者既往进行的研究结果一致。

再就是，第12个月时，GnRHa组的卵巢功能恢复率比对照组高46.4%，表明应用GnRHa可使化疗后卵巢功能恢复的机会增加341.2%。

对于终点结局，在330名可评估患者中，4年OS和TFS无统计学差异。但亚组分析显示，35岁以下的患者TFS改善。

总之，该项随机临床研究发现，绝经前乳腺癌患者化疗中使用GnRHa，可降低POI的风险，促进卵巢功能恢复。

（选题审校：程吟楚 编辑：丁好奇）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
JAMA Oncol. 2021 Dec 30;e216214.
Effects of Gonadotropin-Releasing Hormone Analogs on Ovarian Function Against Chemotherapy-Induced Gonadotoxic Effects in Premenopausal Women With Breast Cancer in China: A Randomized Clinical Trial
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34967844/