对于内分泌敏感、激素受体阳性、ERBB2阴性晚期乳腺癌，细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂联合来曲唑是标准一线治疗方案。但是，在不适用CDK4/6抑制剂的情况下，抗雌激素药氟维司群优于阿那曲唑。那么，在与CDK4/6抑制剂联合使用的情况下，氟维司群会优于来曲唑吗？2021年12月，发表在《JAMA Oncol》的一项随机对照临床研究对此进行了探究。

单挑时氟维司群PFS优于阿那曲唑 分别联手帕博西尼后是否也如此呢？

内分泌疗法是激素受体阳性、ERBB2（原HER2）阴性晚期乳腺癌患者的主要治疗方法。3项3期研究表明，在这些患者中，将CDK4/6抑制剂帕博西尼、瑞博西尼和阿贝西利添加到非甾体类芳香化酶抑制剂（NSAI）中，可将中位PFS从14.5个月~16.0个月提高到25.3个月~28.2个月。因此，CDK4/6抑制剂联合NSAI已成为该患者群体的标准一线治疗方案。

选择性雌激素受体下调剂氟维司群是目前最常用的内分泌药物，用于内分泌治疗后进展的患者，包括NSAI；因此，该药已被广泛应用于内分泌耐药、激素受体阳性、ERBB2-阴性的晚期乳腺癌患者中。

3项3期临床试验也证实，对于NSAI预处理患者，将CDK4/6抑制剂添加到氟维司群中有益处，氟维司群单药治疗的中位PFS的3.8～11.4个月，联合治疗将中位PFS增加到9.2个月～18.8个月，HRs为0.42～0.55。其中两项研究与总生存期（OS）显著获益相关。

同时，对氟维司群与阿那曲唑相比较用于激素治疗初治晚期乳腺癌（FALCON）的3期试验，比较了氟维司群与NSAI用于激素受体阳性、ERBB2阴性的绝经后内分泌敏感晚期乳腺癌患者中的疗效。研究显示，在没有CDK4/6抑制的情况下，相对于阿那曲唑，氟维司群显示出PFS获益（16.6个月VS 13.8个月；HR，0.80）。

最新研究：帕博西尼+氟维司群组的PFS未能优于帕博西尼+来曲唑

发表在《JAMA Oncol》的该项研究，评估了在一线治疗方案中，当与帕博西尼联合时，氟维司群是否优于来曲唑。

这项国际性、随机、开放标签、2期临床研究，2015年7月30日至2018年1月8日进行，从7个国家的47中心招募了激素受体阳性、ERBB2阴性的晚期乳腺癌患者，这些患者转移后尚未治疗且内分泌敏感。数据分析时间为2020年2月11日至5月15日。

患者被随机分配（1:1）至帕博西尼联合氟维司群或帕博西尼联合来曲唑。分层因素包括疾病表现类型（新发vs复发）和内脏受累（是vs否）。

主要终点是研究者根据实体肿瘤疗效评价标准（1.1版）评估的PFS。

共有486名女性（中位年龄63岁[25～90岁]；3名亚洲女性[0.6%]；4名黑人女性[0.8%]；461名白人女性[94.9%]；18名种族未知女性[3.7%]）被随机分组（243名接受氟维司群+帕博西尼，243名接受来曲唑+帕博西尼）。

对于研究者评估的中位PFS，帕博西尼+氟维司群组为27.9个月（95% CI，24.2～33.1个月），帕博西尼+来曲唑组为32.8个月（95% CI，25.8～35.9个月）（HR，1.13；95% CI，0.89～1.45；P=0.32）。这一结果在所有分层中保持一致。

帕博西尼+氟维司群组和帕博西尼+来曲唑组的客观缓解率（46.5% vs 50.2%）和3年总生存率（79.4% vs 77.1%）均无显著差异。

治疗组间3～4级不良事件相当，且未发现新的安全问题信号。未报告治疗相关死亡病例。

因此，尽管帕博西尼+氟维司群具有显著的抗肿瘤活性，但在内分泌敏感、激素受体阳性、ERBB2阴性的晚期乳腺癌患者中，在改善PFS方面，这项随机临床试验未发现帕博西尼+氟维司群优于帕博西尼+来曲唑。

NSAI仍是帕博西尼的首选联合治疗 期待更成熟的数据

据了解，PARSIFAL是唯一一项直接比较氟维司群或来曲唑联合帕博西尼治疗未经治内分泌敏感、激素受体阳性、ERBB2阴性晚期乳腺癌患者疗效的随机临床研究。尽管帕博西尼+氟维司群具有显著的抗肿瘤活性，但在该患者群体中，该方案在PFS方面并不比标准治疗帕博西尼+来曲唑更具优势。由于95% CI包含了非劣效性边界，该研究也未能证明帕博西尼+氟维司群的非劣效性。

尽管在研究之间间接比较存在局限性，但PARSIFAL报告的对照组的PFS中位数在数值上优于4个关键3期临床试验（探索CDK4/6抑制剂与NSAI的结合）的最新报告。

在FALCON研究中，与阿那曲唑相比，氟维司群在某些亚组中治疗效果更好，特别是在非内脏疾病患者中。然而，在PARSIFAL研究中，在所有预先指定的分层中，帕博西尼+氟维司群与帕博西尼+来曲唑没有差异，这可能是由于帕博西尼的加入抵消了氟维司群优于来曲唑的优势。

该研究还有以下发现：

1、尽管在帕博西尼+来曲唑组中观察到更多患者减少剂量，但两组间的毒性特征相似；
2、间质性肺病或肺炎和静脉血栓栓塞事件可能与基于CDK4/6抑制剂的方案相关；
3、间质性肺病或肺炎的发生率和严重程度较低（两组均为2.5%），且为轻度（3级和4级分别为＜1.0%和0%）；
4、肺栓塞的发生率高于既往报道，特别是在氟维司群+帕博西尼组患者中（5.0% vs 2.5%）。

另外，CDK4/6抑制剂在内分泌耐药人群中的OS获益，已在内分泌敏感人群中部分得到证实。因此，更长时间随访和成熟数据，值得期待。

再之，与客观应答率更高相关的中位PFS有意义的改善，以及对生活质量没有负面影响，已经足以确定CDK4/6抑制剂联合NSAI方案作为内分泌敏感、激素受体阳性、ERBB2阴性晚期乳腺癌患者的首选策略地位。

总之，这项国际、随机、开放标签的2期临床试验表明，在内分泌敏感、激素受体阳性、ERBB2阴性晚期乳腺癌初治患者中，与帕博西尼+来曲唑相比，氟维司群+帕博西尼没有改善PFS。这些发现证实，在该患者群体中，NSAI是帕博西尼的首选联合药物，且安全性可耐受。

（选题审校：程吟楚 编辑：余霞霞）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
JAMA Oncol. 2021 Dec 1;7(12):1791-1799.
Fulvestrant-Palbociclib vs Letrozole-Palbociclib as Initial Therapy for Endocrine-Sensitive, Hormone Receptor-Positive, ERBB2-Negative Advanced Breast Cancer: A Randomized Clinical Trial
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34617955/