人类表皮生长因子受体2（HER2）阴性早期乳腺癌（EBC），指南已经明确低风险患者可以摒弃心脏毒性较大的蒽环类药物，但对于中高风险患者是否也如此，尚未明确。

2022年2月，发表在《Br J Cancer》的一项研究显示，中风险患者的治疗方案中也许可以去除蒽环类药物，但部分高风险患者蒽环类有获益。

紫杉醇治疗的低风险患者可去蒽环类 中高风险患者是否也能如此？

对于人类表皮生长因子受体2（HER2）阴性早期乳腺癌，目前国际指南推荐的标准化疗方案是基于蒽环类/紫杉醇的化疗方案。目前，不含蒽环类药物的治疗方案，仅限于不愿意或无法接受蒽环类的患者，例如，有心脏合并症或低风险疾病患者。

2003年，Henderson等人的研究显示，对于淋巴结阳性原发性乳腺癌患者，蒽环类辅助化疗（AC）再序贯紫杉醇，可改善预后（AC+紫杉醇组vs AC组：5年无病生存率（DFS）为70% vs 65%，5年总生存率（OS）为80% vs 77%）。然而，阿霉素剂量增加并未带来任何获益。2006年的随机研究PACS01进一步支持了这些发现，1999名淋巴结阳性早期乳腺癌患者，或接受6个周期FEC方案（氟尿嘧啶、表阿霉素和环磷酰胺），或是3个周期FEC方案后再3个周期紫杉醇方案。结果显示，含紫杉醇治疗组的结局更好，5年DFS分别为78.4% vs 73.2%，5年OS分别为90.7% vs 86.7%。

来自早期乳腺癌试验者协作组（EBCTCG）的一项荟萃分析，对123项不同多药化疗方案治疗的早期乳腺癌女性随机研究的长期结局进行了比较。基于一个11167名患者的队列，4个周期的紫杉烷类加蒽环类（治疗时间延长的实验组）与仅含蒽环类化疗的标准组进行比较。结果显示，紫杉烷组的8年复发率为30.2%，蒽环类对照组的8年复发率为34.8%（RR 0.84；96%CI：0.78～0.91），8年乳腺癌死亡率为21.1% vs 23.9%（RR 0.86；95%CI：0.79～0.93），8年总死亡率为23.5% vs 26.7%（RR 0.86；95%CI：0.79～0.93）。基于其他大型荟萃分析的结果，作者推断，与不进行化疗相比，紫杉醇/蒽环类为主的化疗方案或累积剂量更高的蒽环类为主的方案，乳腺癌的10年死亡风险平均可降低约1/3。

无蒽环类的紫杉醇辅助化疗，为选定的早期乳腺癌患者额外提供了新的循证治疗选择。Jones等人在2006年报告了一项随机III期研究的结果，在超1000名早期乳腺癌患者中，比较了4个周期TC（多西他赛-环磷酰胺）或4个周期标准剂量AC。结果显示，TC组的5年DFS和5年OS均显著高于AC组（分别为86% vs 80%，90% vs 87%）。这些研究结果，在后来更长时间随访中也得到了证实（DFS：81%TC vs 75%AC和OS：87%TC vs 82%AC），从而为低风险患者提供了一种无蒽环类的细胞毒性较小治疗方案。然而，不仅需要阐明蒽环类对低风险早期乳腺癌患者的影响，也需要阐明对高风险患者的影响，以避免蒽环类带来的严重长期毒性，如急性髓性白血病或心脏毒性。

2017年，Blum等人发表了对3项辅助ABC研究的联合疗效分析，即美国肿瘤学研究（USOR）06-090、美国国家外科辅助乳腺和肠道项目(NSABP)B-46-I/USOR 07132和NSABP B-49，推断与TC6（6个周期多西他赛/环磷酰胺）相比，蒽环类/紫杉醇化疗改善了高危HER2阴性乳腺癌患者的侵袭性DFS，获得的风险比超过了预先指定的劣效性边界。

根据目前的了解，紫杉醇被视为早期乳腺癌标准化疗的关键部分，因此，进一步评估蒽环类辅助化疗对高风险HER2阴性早期乳腺癌患者的影响，必须来自紫杉醇治疗的患者队列。

最新研究：多数中高风险患者 去蒽环类方案不影响生存获益

发表在《Br J Cancer》的该项研究，使用随机III期研究PlanB和SUCCESS C的个体患者数据（n=5924），使用单变量和调整后多变量Cox回归模型，在中高风险HER2阴性早期乳腺癌患者中，比较了6个周期多西他赛/环磷酰胺（TC6）或蒽环类/环磷酰胺-紫杉醇（AC-T）方案的DFS和OS。

在单变量（DFS：TC vs AT的HR 1.05，95% CI：0.89～1.24，P=0.57；OS：HR 1.00，95%CI：0.80～1.26，P=1.00）和调整后多变量分析（DFS：HR 1.01，95%CI：0.86～1.19，P=0.91；OS：HR 0.97，95%CI：0.77～1.22，P=0.79）中，对于DFS或OS，AC-T没有明显优势。接受TC6方案治疗的患者3～4级不良事件显著减少。

探索性亚组分析显示，pN2/3患者接受AC-T方案与DFS和OS显著更好相关，尤其是在小叶组织病变患者中。

由此，作者认为，对于大多数HER2阴性早期乳腺癌患者，与TC6相比，AC-T不与生存获益相关。然而，小叶pN2 / pN3肿瘤患者可能会从含蒽环类药化疗中获益。

TC6方案或可扩大至中风险患者 部分高风险患者蒽环类有获益

该项研究是目前规模最大的评估紫杉醇方案添加到蒽环类，对中高风险HER2阴性早期乳腺癌影响的研究。所呈现的汇总分析清楚地阐明了乳腺癌辅助治疗中TC vs AC-T方案的问题。

数据表明，对于HER2阴性早期乳腺癌，6个周期TC方案是一种毒性较小且有效的化疗方案，基于这些结果，TC6方案的适应证可以扩大至中风险早期乳腺癌患者。

探索性亚组分析表明，一些高风险患者可能从蒽环类化疗中获益，改善DFS，但不改善OS。通过额外的交互作用分析，对这些结果进行进一步评估表明，对大多数患者没有获益。只有小叶浸润性pN2/pN3早期乳腺癌亚组在添加蒽环类后获得了更好的DFS和OS。

因此，在本文的分析中，只有约2%的HER2阴性早期乳腺癌研究人群蒽环类化疗有明显获益，提示这一特定亚组可能具有不同的生物学特征，研究人员需要更多的信息来更好地了解这一亚组患者。

该项研究结果表明，仅根据“淋巴结阳性”或“组织学类型”等孤立因素对患者组进行简单分类，可能不足以确定真正能从蒽环类中获益的亚组患者。蒽环类对特定高风险乳腺癌患者的影响，未来有必要在随机对照研究中进一步阐明。

（选题审校：王冠儒 编辑：常路）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
Br J Cancer . 2022 Feb 22.
The impact of anthracyclines in intermediate and high-risk HER2-negative early breast cancer-a pooled analysis of the randomised clinical trials PlanB and SUCCESS C
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35194193/