抗精神病药在发挥抗多巴胺作用时，高泌乳素血症是其潜在不良反应，高泌乳素血症又乳腺癌密切相关。那么，抗精神病药会升高乳腺癌风险吗？

近期，发表在《J Clin Psychopharmacol》的一项对18～64岁美国女性的观察性研究显示，能诱导催乳素水平增加的抗精神病药物，确实会增加乳腺癌风险。

催乳素水平升高与乳腺癌有关 许多抗精神病药会升高催乳素水平

约13%的女性终其一生终会患上乳腺癌。有证据表明，除外其他因素，催乳素在乳腺肿瘤的发生进展中发挥着重要作用。95%的乳腺癌患者催乳素受体过度表达，并通过PRL-催乳素受体-JAK2-STAT5信号通路，激活许多与乳腺癌增殖和转移扩散有关的基因。

众所周知，在啮齿类动物实验中，许多抗精神病药物会增加血清催乳素水平，并诱发乳腺肿瘤。抗精神病药物使用引起的高催乳素血症，是通过消除了对垂体前叶催乳素细胞的抑制作用，阻断结节漏斗束多巴胺（D2）受体而引起。在人类常见的不良反应包括闭经、月经过少、骨质疏松症、男性乳房发育症、早发育、性功能障碍和不孕症。模拟人类乳腺癌的小鼠模型表明，诱导高催乳素血症的抗精神病药物可加速早期病变进展为癌细胞。

流行病学证据表明，循环催乳素水平与乳腺癌风险增加有关。女性血液中催乳素的正常水平通常为10～28μg/L。在几项大型前瞻性研究中，在诊断乳腺癌之前采集血液，发现催乳素与乳腺癌风险存在正相关性。在对全球约80%的前瞻性数据进行汇总分析时，催乳素水平四分位最高和最低女性的相对风险为1.3（95%置信区间[CI]，1.1～1.6，P=0.002）。绝经前和绝经后女性结果相似。

最近的抗精神病药物数据库研究显示，越来越多的证据表明，可导致催乳素水平升高的抗精神病药物会增加乳腺癌患病风险，且通常存在剂量效应。但是，既往研究发现的相关性强弱不一，且样本量不足，研究设计薄弱。

实验室研究表明，在模拟人类乳腺组织的小鼠模型中，抗精神病药物诱导的催乳素对乳腺细胞产生两种完全不同的影响。催乳素-JAK2-STAT5信号可减弱癌前病变中的凋亡抗癌屏障，因此可能增加乳腺癌风险。然而，同样的信号通路也可能导致乳腺细胞分化，从而降低细胞增殖率，因此或许能降低获得突变的机会，从而降低乳腺癌风险。对于既往发现乳腺癌的女性，目前建议谨慎使用抗精神病药物，避免催乳素升高。

最新研究：升高催乳素作用越强乳腺癌风险越大 最高能达到62%

发表在《J Clin Psychopharmacol》的该项队列研究，首先根据催乳素升高的程度对抗精神病药物进行简单分类，再观察其乳腺癌风险。

使用IBM MarketScan Commercial和Medicaid数据库，建立一个服用抗精神病药物女性大型观察性队列，并与抗惊厥药或锂比较。使用新使用者设计，在第一次处方抗精神病药或抗惊厥药/锂之前，需要12个月的保险登记。通过诊断码识别浸润性乳腺癌。

采用多变量Cox比例风险模型，在校正年龄和其他风险因素的情况下，评估抗精神病药物暴露的乳腺癌风险。

根据抗精神病药物升高催乳素的倾向，研究人员将其分为3类（1类最高，3类最低）。1类药物包括“典型”抗精神病药物，如氟哌啶醇以及利培酮和帕利哌酮；2类药物包括伊潘立酮、鲁拉西酮和奥氮平；3类药物包括阿立哌唑、阿塞那平、依匹哌唑、卡利拉嗪、氯氮平、奎硫平和齐拉西酮。

540737名女性中，共发现914名（0.16%）浸润性乳腺癌病例。

暴露于所有抗精神病药物与乳腺癌风险增加35%独立相关（aHR[调整后风险比]，1.35；95%CI，1.14～1.61）。1类药物（高催乳素）与风险增加62%相关（aHR，1.62；95%CI，1.30～2.03），2类药物与风险增加54%相关（aHR，1.54；95%CI，1.19～1.99），3类药物与乳腺癌风险无关。

因此，在美国女性使用抗精神病药物的最大规模研究中，观察到抗精神病药物使用会增加乳腺癌风险，升高催乳素作用更强的抗精神病药物相关程度更高。该项研究证实了其他近期的观察性研究，即服用能升高催乳素水平的抗精神病药物会增加乳腺癌风险。

长期用药 应首选不增加催乳素水平的抗精神病药物

精神疾病患者在常见癌症的筛查/预防方面，与普通人有所不同，精神疾病女性接受钼靶x线筛查的可能性约为普通人群的一半，更有可能死于乳腺癌。该项研究数据和之前发表的论文表明，能提高催乳素水平的抗精神病药物或能导致乳腺癌。研究人员还报告了2类药物与乳腺癌风险的相关性惊人，尤其是在18～50岁的年轻女性中。

研究人员也注意到，有2项新的欧洲研究发现，高催乳素药物暴露的累积剂量与乳腺癌风险的关系。丹麦的一项全国性队列研究，对所有居民及其长达20年的抗精神病药物使用情况进行了研究。结果显示，与未处方此类药物的乳腺癌患者相比，使用第一代和第二代抗精神病药物的居民乳腺癌风险轻微升高（HR，1.18；95%CI，1.06～1.32）。在丹麦的研究中发现剂量效应关系，累积暴露量较高有稍微较强的相关性。

芬兰的一项针对精神分裂症女性进行的全国性研究发现，与不会诱导催乳素水平升高的抗精神病药物相比，5年或更长时间（非1～4年）使用升高催乳素水平的抗精神病药物与乳腺癌风险增加相关（aOR，1.56；95%CI，1.27～1.92）。

而该项在美国女性中进行的研究，进一步支持了这一发现，即循环催乳素水平增加可能是乳腺癌风险增加合理的生物学机制。

所有药物的都必须权衡与潜在获益和风险。抗精神病药物具有拯救生命的作用，不能因其潜在乳腺癌风险而拒绝使用。该研究结果有助于进一步了解抗精神病药物的安全性，并对考虑使用这些药物的患者提供了有用的信息。

需要进一步的前瞻性研究来分析预测性生物标记物（催乳素水平、催乳素基因表达和乳腺X线密度），以便为使用抗精神病药物的女性设计适当的干预性研究。同时，研究人员建议提高警惕，通过监测血清催乳素水平来降低乳腺癌风险，尤其是在接受1类和2类药物治疗的患者中，包括较年轻女性。

此外，对于使用1类或2类药物的乳腺癌高危女性，可以考虑更频繁的钼靶X线筛查。这项研究发现年轻女性患乳腺癌风险增加，这就提出了关于抗精神病药物对儿童和青少年的长期影响的问题。令人欣慰的是，可以通过降低抗精神病药物剂量、将抗精神病药物改为3类药物、添加多巴胺激动剂或添加低剂量阿立哌唑，来缓解高催乳素血症。需要进一步开发避免影响催乳素的新型抗精神病药物，或研究与多巴胺部分激动剂（尤其是长效注射用药物）联合的策略。

总之，精神科医生应采用以患者为中心的方法以降低乳腺癌风险，具体来说就是，对开始使用和维持使用抗精神病药物的女性患者，仔细权衡总体风险和获益。需要对抗精神病药物相关乳腺癌风险，进一步进行前瞻性研究，包括催乳素对乳腺组织密度（与乳腺癌风险密切相关）影响的研究。当患者需要使用抗精神病药物时，临床医生应考虑诸多因素，如基因突变、高乳腺组织密度、家族史、经产以及外源性激素使用等。

研究人员认同芬兰最近一项研究得出的结论，即应将不增加催乳素水平的抗精神病药物长期作为女性的一线治疗。许多催乳素提升多巴胺拮抗剂，包括止吐药，用于解决各种治疗问题，包括化疗引起的恶心、躁动和谵妄。令人欣慰的是，并没有短期服用抗精神病药物增加乳腺癌风险的报道。对于长期使用者，应考虑在基线和维持治疗时监测催乳素浓度（以及通常的脂质、体重指数和代谢参数）；对于高催乳素血症，改用3类药物或联合用药（阿立哌唑/依匹哌唑或多巴胺激动剂）缓解高催乳素水平，也能降低乳腺癌风险。

（选题审校：田盼辉 编辑：常路）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
J Clin Psychopharmacol . 2022 Jan-Feb 01;42(1):7-16.
Risk of Breast Cancer With Prolactin Elevating Antipsychotic Drugs: An Observational Study of US Women (Ages 18-64 Years)
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34864772/