甲状腺过氧化物酶抗体（TPO-Ab）阳性女性流产和复发性流产风险较高。那么，对于甲状腺功能正常的复发性流产者，孕前开始补充左旋甲状腺素，能否增加活产率呢？

2022年3月，荷兰、比利时和丹麦学者发表在《Lancet Diabetes Endocrinol》的一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照3期研究（T4LIFE研究）给出的答案是无效。

TPO-Ab阳性甲功正常女性妊娠期或甲减 但左旋甲状腺素有用与否有争议

复发性流产定义为两次或以上流产，是严重的健康问题，可影响准父母的身心健康。对大多数夫妇来说，这是灾难性经历，通常自此开始了多地就医寻找病因和治疗的漫长过程。大约2%的尝试怀孕女性经历复发性流产。

TPO-Ab阳性女性单次流产和复发性流产风险较高。TPO-Ab阳性也与其他妊娠并发症相关，包括不明原因生育能力低下、早产和产后甲状腺炎。这种相关性的一个主要假设是，TPO-Ab阳性女性患有慢性淋巴细胞性甲状腺炎，但尚未导致甲状腺功能减退。由于对甲状腺激素需求的增加，亚临床或明显甲状腺功能减退在妊娠早期会变得愈加明显。此外，TPO-Ab阳性女性妊娠早期对人绒毛膜促性腺激素的正常生理性甲状腺反应受损；因此，建议补充左旋甲状腺素以降低妊娠并发症的风险。

既往发表的研究为妊娠期开始服用左旋甲状腺素。这一领域的最新进展是两项大型随机研究，考察了不孕、有流产史或正在接受体外受精（IVF）的TPO-Ab阳性甲状腺功能正常女性，妊娠前补充左旋甲状腺素对活产率的影响。两项研究均未发现左旋甲状腺素对活产率有影响。

关于左旋甲状腺素能否改善TPO-Ab阳性甲状腺功能正常复发性流产女性妊娠结局，证据很少。由于缺乏高质量的证据，国际指南的建议相互矛盾。

欧洲研究：TPO-Ab阳性甲功正常复发性流产女性 左旋甲状腺素未改善活产率

发表在《Lancet Diabetes Endocrinol》的该研究，旨在确定左旋甲状腺素是否会增加TPO-Ab阳性但甲状腺功能正常的复发性流产女性的活产率。

T4LIFE研究是一项国际性、双盲、安慰剂对照3期研究，在荷兰的13家二级和三级医院、比利时的1家三级医院和丹麦的1家三级医院进行。

TPO-Ab阳性、促甲状腺激素（TSH）浓度在参考范围内、流产两次或以上女性（18～42岁）符合入组标准。

如果女性有抗磷脂综合征（狼疮抗凝剂、抗心磷脂IgG或IgM抗体、或β2-糖蛋白-I IgG或IgM抗体）、其他自身免疫性疾病、甲状腺疾病、既往纳入本研究或有左旋甲状腺素使用禁忌症，则排除在外。

妊娠前被随机分配（1:1）至每日口服一次左旋甲状腺素组或安慰剂组。左旋甲状腺素的日剂量基于孕前TSH浓度确定，范围为0.5～1.0μg/kg体重。给药左旋甲状腺素或安慰剂一直持续到妊娠结束。

主要结局为活产，定义为妊娠超过24周的活产婴儿出生，在意向治疗人群中分析。

2013年1月1日～2019年9月19日，纳入187名女性：94人（50%）分配至左旋甲状腺素组，93人（50%）分配至安慰剂组。由于招募缓慢，原计划招募240名患者，纳入187人（78%）后，研究提前终止。

左旋甲状腺素组47名（50%）女性和安慰剂组45名（48%）女性活产（风险比1.03[95%CI 0.77～1.38]；绝对风险差1.6%[95%CI -12.7～15.9]）。

左旋甲状腺素组7名（7%）女性和安慰剂组7名（8%）女性报告不良事件，其中无1例不良事件与研究方案直接相关。

因此，对于TPO-Ab阳性甲状腺功能正常的复发性流产女性，与安慰剂相比，左旋甲状腺素治疗并未使活产率更高。根据该研究结果，不建议TPO-Ab阳性甲状腺功能正常的复发性流产女性常规使用左旋甲状腺素。

不建议常规服用左旋甲状腺素

该国际、双盲、随机试验表明，对于TPO-Ab阳性的复发性流产女性，与安慰剂相比，左旋甲状腺素治疗后的活产率无显著差异，也没有证据表明任何次要结局存在差异，包括流产、持续妊娠率和早产。

该研究为复发性流产研究领域提供了更多有价值的信息。迄今为止，该领域缺少大型治疗试验。由于TPO-Ab阳性且甲状腺功能正常的复发性流产女性相对较少，因此招募参与者非常困难。

由于抗磷脂综合征与复发性流产密切相关，该研究排除了患有抗磷脂综合征的女性，因此无这一相关性的偏倚。该研究的另一个优势在于，采用了反映日常临床实践的实用研究设计，并根据意向治疗原则分析了数据。因为纳入了来自多个中心和三个高收入国家的女性，研究结果的普遍性是合理的。无论意向治疗分析还是符合方案分析，均未显示左旋甲状腺素优于安慰剂。该试验的另一个优势是根据参与者的体重和TSH浓度，对研究药物剂量进行个体化调整。

总之，TPO-Ab阳性且甲状腺功能正常的复发性流产女性，左旋甲状腺素治疗并未增加活产率，不建议常规服用左旋甲状腺素。

（选题审校：闫盈盈 编辑：丁好奇）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
Lancet Diabetes Endocrinol. 2022 Mar 14;S2213-8587(22)00045-6.
Levothyroxine in euthyroid thyroid peroxidase antibody positive women with recurrent pregnancy loss (T4LIFE trial): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35298917/