伊布替尼的出现，给比较罕见的套细胞淋巴瘤（MCL）的治疗带来革命性变化。伊布替尼无论是单药，还是联合治疗，均是复发/难治性（R/R）MCL患者的重要挽救治疗。不过，一些研究提示联合治疗疗效更好。

2022年4月，发表在《Cancer Med》的一项多中心研究，在中国的复发/难治性（R/R）MCL患者中汇总，回顾性分析了单药和联合治疗的疗效和安全性。

伊布替尼单药CR仅21% 一些研究提示联合治疗CR提高2～3倍

MCL是一种独特的非霍奇金淋巴瘤亚型，其特征是染色体易位t（11；14）（q13；q32），导致细胞周期蛋白D1在幼稚的B细胞中过度表达。伊布替尼是一种口服布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，广泛用于R/R MCL的治疗。

前瞻性II期和III期临床研究已评估伊布替尼单药的疗效和细胞毒性。在111例MCL患者中评估伊布替尼挽救治疗的II期临床研究显示，总应答率（ORR）为68%，完全缓解率（CR）为21%。27个月的随访表明，疗效持久，安全性良好。此外，一项III期研究显示，伊布替尼的疗效和耐受性优于坦罗莫司（temsirolimus）。另外，来自美国、欧洲和韩国的几项回顾性研究也证实了真实世界中伊布替尼单药对不同患者群体的有效性和安全性。

2017年8月，中国国家药品监督管理局（NMPA）批准伊布替尼用于既往至少接受过一次治疗的MCL患者。但据研究人员所知，伊布替尼在中国MCL患者中的临床结局和安全性数据依然缺乏。这可能是由于该疾病罕见以及伊布替尼在中国获批的时间相对较短。

尽管伊布替尼已经改变了R/R MCL的治疗，但单药治疗仍存在一些局限性，包括CR率低、PFS短，以及由于BTK或B细胞受体途径中的其他分子靶点突变，产生耐药性。因此，将伊布替尼与其他药物联合使用愈发受到关注。一些II期研究评估了伊布替尼联合利妥昔单抗、来那度胺或venetoclax治疗R/R MCL患者的效果，结果显示CR率为40%～70%。根据交叉研究比较，与伊布替尼单药治疗相比，伊布替尼联合治疗似乎CR率更高。

目前，在临床实践中，关于特定患者群体基于伊布替尼联合治疗的疗效、毒性和预期获益的数据有限。因此，需要进一步研究基于伊布替尼的联合疗法。

中国数据揭示：伊布替尼联合治疗疗效大幅增加 几类患者可能获益更多

发表在《Cancer Med》的该项研究，对在中国13家医疗中心接受治疗的121例接受伊布替尼单药治（N=68）或伊布替尼联合治疗（N=53）的R/R MCL患者的数据进行了回顾性分析。

中位随访20.5个月，伊布替尼单药和伊布替尼联合治疗的总应答率为60.3% vs 84.9%（p=0.003）、完全缓解率为16.2% vs 43.4%（p＜0.001）、中位无进展生存期（PFS）为18.5个月（95%CI，12.1～21.8）vs 30.8个月（95%CI，23.5～NR）（风险比，0.53[95%CI，0.30～0.93]；p=0.025）。

亚组分析显示，男性、无难治性疾病、Ki67＜30%、既往治疗线数=1、非幼细胞亚型且累及淋巴结外部位数量＜2的患者，可能联合治疗获益更多。

除了伊布替尼联合治疗组所有级别中性粒细胞减少症发生率较高外（12.7% vs 32.0%，p=0.017），两组治疗相关不良事件相似。

由此，作者认为，与伊布替尼单药相比，伊布替尼联合治疗的疗效可能更佳，耐受性相似。基于伊布替尼的联合治疗，可能是R/R MCL患者的主要治疗选择之一。

中国R/R MCL患者 或应将伊布替尼联合治疗作为首选治疗之一

在这项回顾性研究中，研究人员在真实世界中分析了伊布替尼治疗中国R/R MCL患者的治疗模式、疗效和毒性。结果显示，与伊布替尼单药相比，基于伊布替尼的联合治疗，在应答率、TTR、DOR和PFS方面，疗效均显著更佳，并且安全性可接受。亚组分析还确定了哪些亚组患者可以从联合治疗中更多获益。

事实上，几项临床前研究已经证实，伊布替尼与其他药物有协同抗肿瘤作用。既往临床研究也报告，联合治疗疗效良好。在该项研究中，联合治疗组的应答率、生存结局和获得缓解的时间显著优于伊布替尼单药组。联合治疗的快速应答可以迅速缓解淋巴瘤相关症状，同时减轻肿瘤负担。

两个治疗组的基线特征大致相似，但伊布替尼联合治疗组的年龄相对较低（＜60岁）。在该项研究中，伊布替尼单药治疗组的年龄分布与既往研究相似，大多数中位年龄为65～70岁。然而，伊布替尼联合治疗组的中位年龄明显较低，只有56岁。这可能表明，在中国的常规临床实践中，临床医生更倾向于为年轻MCL患者提供强化治疗方案。

在套细胞淋巴瘤国际预后指数中，年龄是预后因素之一。然而，年龄作为R/R MCL患者独立预后因素的价值尚未得到充分验证。而且，据研究人员所知，年龄对伊布替尼治疗应答的影响尚未见报道。此外，考虑到两组中位PFS均短于3年，因此年龄差异可能不会对生存结局的分析产生重大影响。

关于毒性，虽然不同年龄组没有观察到显著差异（数据未显示），但有必要进行随机前瞻性临床研究，以进一步比较这两种治疗方案。总的来说，基线特征中的年龄差异可能不会影响该研究的结果。

此外，该研究还进一步探讨了使用含伊布替尼方案的MCL患者基因改变与临床结局之间的相关性。结果显示，与既往报道相比，该项研究的突变谱既有相似之处，也有不同之处。最近一项纳入一个大型中国MCL患者队列的研究显示，其突变谱（ATM、TP53、NSD2和KMT2D的高突变频率）与该研究相当。不同种族也可能与MCL的突变谱不同相关。

总之，该项多中心回顾性研究表明，基于伊布替尼的联合治疗的疗效可能优于伊布替尼单药，且毒性相当。伊布替尼联合治疗可被视为R/R MCL患者的首选治疗方案之一。

（选题审校：胡杨 编辑：常路）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
Cancer Med . 2022 Apr 19.
Ibrutinib as monotherapy versus combination therapy in Chinese patients with relapsed/refractory mantle cell lymphoma: A multicenter study
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/35438258