多年来，对于慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者，化疗氟达拉滨-环磷酰胺和利妥昔单抗（FCR）一直是一线治疗金标准。但E1912研究首次报告随访34个月的结果显示，一种非化疗联合治疗方案——IR（伊布替尼联合利妥昔单抗）无进展生存期和总生存期优于FCR方案。

2022年4月，发表在《Blood》的一项研究，呈现了E1912研究的长期随访结果（中位随访5.8年），再次力证IR方案作为≤70岁的CLL患者一线治疗的优势。

伊布替尼开启CLL治疗新时代 E1912研究曾报告随访34个月的结果

过去10年，CLL患者的治疗取得了巨大进展。在此期间，口服布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）和抗凋亡蛋白BCL-2被研发了出来，并对大量复发或难治性患者显示出强大疗效。这些研究中，伊布替尼是全球第一个BTKi，而维奈托克是第一个BCL2抑制剂。对他们作为一线治疗进行先导研究后，随后开展了3期研究，比较这些药物单药或联合抗CD20单克隆抗体的情况。

2018年～2020年，有5项3期研究将其与标准化学免疫治疗（CIT）进行了比较，促使一线治疗模式发生改变。这些研究证明，维奈托克联合奥妥珠单抗优于苯丁酸氮芥联合奥妥珠单抗，而基于BTKi的治疗优于苯丁酸氮芥、苯丁酸氮芥-奥妥珠单抗、苯达莫司汀-利妥昔单抗以及既往的CIT“金标准”治疗，即氟达拉滨-环磷酰胺和利妥昔单抗（FCR）。

E1912研究是第一项将基于伊布替尼的治疗与FCR进行比较的研究。E1912研究首次报告研究结果时，中位随访34个月，伊布替尼-利妥昔单抗（IR）的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）优于FCR方案。尽管具有统计学显著性，但OS优势很小，似乎主要是由于FCR组的早期死亡病例所致。在首次报告时，在PFS的分析中，在所有依据预后分子和生物学的亚组中，基于伊布替尼的治疗似乎优于FCR，但在免疫球蛋白重链可变区（IGVH）突变患者中，其优于FCR的优势未达到统计学显著性。

E1912研究还描述了FCR方案和基于伊布替尼方案的短期耐受性。虽然治疗组之间3级或更高级别不良事件的总体发生率相似，但毒性特征不同。FCR方案中观察到更频繁的血细胞减少（贫血、中性粒细胞减少、血小板减少）和感染事件，而IR组常见高血压事件和心律失常/房颤。

E1912研究随访5.8年：IR方案PFS和OS均优于FCR方案 可耐受超5年

发表在《Blood》的该项研究，介绍了随机E1912研究的长期随访结果，即比较了伊布替尼-利妥昔单抗治疗与FCR方案的长期疗效，并描述了伊布替尼持续治疗的耐受性。

招募了529名＜70岁未经治CLL患者。患者被随机分配（2:1比例）接受伊布替尼-利妥昔单抗治疗或6个周期FCR方案治疗。

中位随访5.8年，伊布替尼-利妥昔单抗组的中位PFS更优（风险比[HR]，0.37；P＜0.001）。在IGHV突变（HR：0.27；P＜0.001）和IGHV未突变（HR：0.27；P＜0.001）患者中，相对于FCR方案，伊布替尼-利妥昔单抗方案均改善了PFS。

在354名随机接受伊布替尼-利妥昔单抗方案的患者中，214名（60.5%）目前仍在使用伊布替尼。

在伊布替尼-利妥昔单抗组的138名中断治疗患者中，37名（10.5%的开始伊布替尼-利妥昔单抗方案患者）因疾病进展或死亡而中断治疗，77名（21.9%的开始伊布替尼-利妥昔单抗方案患者）因不良事件/合并症而中断治疗，24名（6.8%开始伊布替尼-利妥昔单抗方案患者）因其他原因退出治疗。

在能够继续使用伊布替尼的患者中，进展并不常见。因进展以外的原因停止治疗的患者，从伊布替尼停药到疾病进展或死亡的中位时间为25个月。

伊布替尼-利妥昔单抗组患者的OS持续改善（HR=0.47；p=0.018）。

总之，在IGHV突变和未突变的CLL患者，伊布替尼-利妥昔单抗的PFS优于FCR方案，OS也更佳。大多数CLL患者持续伊布替尼治疗，可耐受超过5年。

未经治CLL患者的治疗 未来该向哪个方向发力？

对FCR治疗患者进行的一部分研究（尽管并非全部）表明，IGHV突变患者，可能在治疗后8～10年PFS曲线出现平台期，E1912研究更长时间随访将继续阐明这一问题。尽管如此，在目前的随访中，伊布替尼-利妥昔单抗治疗IGHV突变患者的PFS明显优于FCR（HR=0.27）。

初始报告中观察到的伊布替尼-利妥昔单抗治疗OS有优势，更长时间随访中也得以保持。

经过大约6年的中位随访，60%随机接受伊布替尼治疗的患者仍在接受治疗。停用伊布替尼最常见的原因是不良事件。年龄可能会影响伊布替尼长期治疗的耐受性。除了进展或死亡外，基线ECOG体能状态评分较高是停用伊布替尼的独立预测因素。

对于能够继续使用伊布替尼治疗的患者，7年PFS约为80%，这表明继续使用伊布替尼的患者疾病进展相对少见。

目前的更新还提供了关于两个治疗组长期毒性的信息，具体不良事件发生率的差异与最初的报告保持高度一致。

值得注意的是，尽管E1912研究伊布替尼组的患者也接受了利妥昔单抗治疗，但BTKi增加抗CD20治疗的获益几何尚不清楚，仍然是一个活跃的研究领域。

对于未经治CLL患者，改善治疗的努力将何去何从呢？需要强调的是，E1912研究排除了17p缺失的患者。这些患者通常占到需要治疗的未经治患者的5%～10%。尽管这些个体对BTKi和BCL-2抑制剂药物有应答，但应答持续时间通常较短。此类患者需要更有效的方法，并且方法也正在开发中。

对于其余的90%～95%开始一线治疗的患者，适当的目标可能包括持久缓解、良好毒性特征、消除持续治疗需求以及一种经济可行的方案，使全世界的患者都能获得最有效的治疗。

在实现这些目标方面已经取得了一些进展。已经开发出第二代BTKis，对复发/难治性患者进行的3期临床研究的早期结果表明，这些新型靶向药物可能疗效相似，但高血压、关节痛、肌肉痉挛、腹泻和房颤等副作用发生率较低。目前，多个3期研究正在比较BTKis和BCL2抑制剂，比较新一代BTKis和基于伊布替尼的方法，并正在评估BTK联合BCL-2抑制剂治疗既往未经治患者，旨在改善耐受性，实现更持久缓解，以及消除持续治疗需求。

总之，经过大约中位6年的随访，E1912研究的长期结果继续证明，在IGHV突变和IGHV未突变患者中，伊布替尼-利妥昔单抗治疗的PFS和OS均优于FCR方案。一线伊布替尼-利妥昔单抗方案总体上耐受性良好，截至本报告发表时，大多数随机分配至伊布替尼组治疗的患者仍在继续治疗。在使用伊布替尼治疗期间，CLL疾病进展是一个罕见的事件。在因进展以外的原因停用伊布替尼的患者中，中位PFS为2年。有必要进行更长期的随访，以进一步了解晚期毒性和并发症。

这些结果再次证明，基于伊布替尼的治疗，是大多数≤70岁的CLL患者合适的一线治疗选择。

（选题审校：姜丹 编辑：常路）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
Blood . 2022 Apr 15;blood.2021014960.
Long-term Outcomes for Ibrutinib-Rituximab and Chemoimmunotherapy in CLL: Updated Results of the E1912 Trial
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35427411/