对于碳青霉烯类耐药革兰氏阴性菌（CRGNB）感染重症肺炎，为了最大化疗效，国内外指南多推荐静脉给予负荷剂量黏菌素。但是，因为担心肾毒性，1/3~1/2的患者未接受负荷剂量。

对于还在纠结黏菌素要不要负荷剂量的临床医生，2022年4月，发表在《Critical Care》的一项研究带来了一颗定心丸。

为疗效计黏菌素应给负荷剂量 因担忧肾毒性未如此者大有人在

在全球范围内，医院获得性肺炎（HAP）和呼吸机相关性肺炎（VAP）是常见的院内感染，发病率和死亡率较高。碳青霉烯类耐药革兰氏阴性菌是引起HAP和VAP的主要病原体之一。在VAP患者中，碳青霉烯类耐药革兰氏阴性菌的感染率可能高达57.1%。导致HAP和VAP的碳青霉烯类耐药革兰氏阴性菌主要包括耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌（CRAB）、耐碳青霉烯类肠杆菌（CRE）和耐碳青霉烯类铜绿假单胞菌（CRPA）。碳青霉烯类耐药革兰氏阴性菌肺炎的主要治疗包括替加环素、碳青霉烯、舒巴坦、头孢他啶/阿维巴坦、磷霉素和多黏菌素等。

黏菌素（多黏菌素E）是碳青霉烯类耐药革兰氏阴性菌相关性肺炎的主要治疗选择之一。静脉给予前药黏菌素甲磺酸钠/磺酸钠（CMS），其肾毒性低于黏菌素，在血浆中水解为活性形式。黏菌素通过破坏外膜和中和脂多糖的作用机制，发挥对碳青霉烯类耐药革兰氏阴性菌的杀菌活性。与黏菌素治疗相关的主要不良事件包括肾毒性和神经毒性。因担忧这些毒性，临床实践中对给予负荷剂量黏菌素的必要性，存在争议。

为治疗效果计，建议给予负荷剂量，因为黏菌素的血药浓度增加缓慢，需要数小时甚至数天才能达到理想水平，并且有研究报告，在特定人群中，给予负荷剂量后，临床治愈率和微生物学结局更佳。

关于肾毒性，在给药黏菌素负荷剂量后发生急性肾损伤（AKI）的风险，尚不清楚。一些研究表明，给药负荷剂量与肾毒性存在显著相关性，而其他研究则报告，通过一些措施可预防肾功能损害，例如对于重症监护病房（ICU）患者避免同时给予肾毒性药物和治疗等。能使黏菌素治疗效果最大化，并使其肾损伤风险最小化的最佳给药方法，需要在更多研究中验证。

研究人员评估了近年来发表的5项回顾性研究，发现当静脉注射黏菌素治疗碳青霉烯类耐药革兰氏阴性菌相关感染时，26%～52%的患者没有接受负荷剂量，这意味着在临床实践中，负荷剂量的重要性或必要性，尚未得到充分证实。此外，国际共识指南建议在开始静脉给予黏菌素时给予负荷剂量，但也强调仍需要更多关于负荷剂量给药有效性和安全性的证据。

最新研究：CRGNB医院获得性肺炎ICU患者 黏菌素负荷剂量更有效且安全

发表在《Critical Care》的该项研究，旨在考察静脉黏菌素用于碳青霉烯类耐药革兰氏阴性菌引起的医院获得性肺炎重症患者的疗效和急性肾损伤风险。

这是一项多中心、回顾性研究，招募了接受静脉黏菌素且入住ICU的碳青霉烯类耐药革兰氏阴性菌相关医院获得性肺炎患者。然后，研究人员将患者分为黏菌素负荷剂量组（N = 85）和非负荷剂量组（N = 127）。在对重要的协变量进行倾向评分匹配后，比较了两组的死亡率、临床结局和微生物根除率（N = 67）。

第14天，与非负荷剂量组相比，负荷剂量组拥有良好临床结局患者的比例较高（55.2%和35.8%，p = 0.037），微生物根除率也较高（50%和27.3%，p = 0.042）。

两组第7天、第14天和第28天的死亡率以及总体院内死亡率没有差异，但Kaplan–Meier分析显示，负荷剂量组的生存时间比非负荷剂量组更长。此外，负荷剂量组的住院时间短于非负荷剂量组（52和60，p = 0.037）。

关于肾毒性，两组发生AKI的风险没有显著差异。

由此，研究者认为，在碳青霉烯类耐药革兰氏阴性菌引起的医院获得性肺炎重症患者中，静脉给药黏菌素时，建议使用负荷剂量。

该研究为担心肾毒性者带来一颗定心丸

这项多中心、回顾性队列研究显示，与非负荷剂量组相比，负荷剂量组的住院时间更短，第14天的临床和微生物学结局更好，生存期更长（KM分析）。关于肾毒性，负荷剂量组发生AKI的风险并不高于非负荷剂量组。

按照指南建议，负荷剂量黏菌素的治疗益处大于潜在AKI风险，但该发现进一步证明了其安全性，让担心危重患者和易受伤患者肾损伤的临床医生放心。

该项研究有一些优势：

1、该项研究首次采用PS匹配，分析黏菌素使用或不使用负荷剂量相关的获益和AKI风险。该方法可最小化可能严重影响结果的组间基线特征差异，如疾病严重程度和合并症。

2、应用亚组分析调查哪个亚组能从负荷剂量策略中获得最大获益，研究人员发现负荷剂量组的PF（PaO2/FiO2 (P/F)）比例≤235时，患者获得的治疗获益最大，包括28天全因死亡率降低、第14天临床和微生物学结局更佳。这些发现为临床医生提供了证据，证明给予负荷剂量是合理的，尤其是当向PF比例低的危重患者静脉注射黏菌素时。

3、这是一项多中心研究，可以减少选择偏倚的可能性，考虑了不同的临床实践环境。

然而，这项研究也存在一些局限性。首先，在PS匹配后，每组只有67名患者，由于统计效力有限，负荷剂量策略的其他治疗获益并未观察到。其次，研究人员只招募了碳青霉烯类耐药病原体的患者，因此需要进一步研究负荷剂量策略对其他病原体的有效性。最后，本研究招募的所有患者都在ICU接受治疗，因此研究结果不能外推到其他临床环境中。

总之，这项研究表明，对于碳青霉烯类耐药革兰氏阴性菌引起的医院获得性肺炎ICU患者，静脉给予黏菌素，与非负荷剂量相比，负荷剂量产生了多种治疗获益，并且研究人员没有观察到发生AKI风险存在差异。该项研究提供了更多证据，增加了对静脉黏菌素负荷剂量必要性以及有效且安全的信心。

（选题审校：姜丹 编辑：常路）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
Critical Care Published: 04 April 2022
The necessity of a loading dose when prescribing intravenous colistin in critically ill patients with CRGNB-associated pneumonia: a multi-center observational study
https://ccforum.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13054-022-03947-9